・６８２・ 齐鲁药事Ｑｉｌｕ Ｐｈａｔ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉｒｓ ２００８ Ｖｏ１．２７ 壳聚糖纳米粒制备的研究进展 吴立明 ，习温瑜 ，管正红 （１．山东大学药学药物制剂研究所，山东济南２５００１２；２．青岛黄海制药有限责任公司，山东青岛２６６１０１） 摘要：栽药纳米粒作为药物、基因传递和控释的栽体，是近年来出现的药物控释和缓释的新剂型。壳聚糖具有较好的生 物黏附性、促吸收效应和酶抑制载体作用等特性。壳聚糖纳米粒作为一种新型药物载体，已成为目前国内外研究开发的热 点。本文就壳聚糖纳米粒制备的研究进展情况进行了综述。 关键词：壳聚糖纳米粒制备 中图分类号：Ｒ９４４．９文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８（２００８）１１—０６８２—０４ Ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｔｏｓａｎ—ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＷＵ Ｌｉ—ｍｉｎｇ ，Ｘｌ Ｗｅｎ—ｙｕ 。ＧＵＡＮ Ｚｈｅｎｇ—ｈｏｎｇ。 （１．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉ ｎａｎ ２５００１２； ２．Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈｕａｎｇｈａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉ ｉｍｉｔｅｄ Ｌｉａｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６１０１） ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｓ ａ ｖｅｃｔｏｒ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ，ｄｒｕｇ—ｌｏａｄｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｓ ａ ｎｅｗ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ．Ｃｈｉｔｏｓａｎ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ，ｐｒｏｍｏｔｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｒｒｉｅｒ＿ｉｎｈｉｂⅢｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｖｅｃｔｏｒ，ｃｈｉｔｏｓａｎ—ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ｈｏｔ ｔＯ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｒｅ— ｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｃｈｉｔｏｓａｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ａｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：Ｃｈｉｔｏｓａｎ；ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ 载药纳米微粒作为药物、基因传递和控释的载体，是近 年来出现的药物控释和缓释的新剂型，引起了国内外的极大 关注和兴趣。纳米粒子是直径在１Ｏ～５００ｎｍ之间的、一种 结合的电子，使氨基呈弱碱性，能结合一个氢离子，从而使壳 聚糖成为带正电荷的电解质。壳聚糖的氨基能与芳香醛或 脂肪醛反应生成西佛碱（Ｓｅｈｉｆｆ Ｓ ｂａｓｅ）。因此，可用具有双 官能团的醛或酸酐与壳聚糖交联，交联产物不易溶解，溶胀 也小，性质较稳定。 壳聚糖是天然多糖中唯一的碱性多糖，具有良好的生物 相溶性和生物可降解性，且具有多种生物活性。近年来，随 着新型药物传递系统的发展，壳聚糖成为应用广泛的新型辅 料。用壳聚糖制备的靶向制剂具有缓释、控释、靶向释放药 物，增加药物吸收、提高药物的生物利用度，降低药物毒副作 用等特点。 ２壳聚糖纳米粒的制备方法 ２．１离子凝胶法（离子交联法／离子诱导法） 离子凝胶法是 超微小球型药物载体的固状胶态粒子，其活性部分（药物、生 物活性材料等）通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或者通过 吸附、附着作用位于粒子表面。突出优点是比细胞还小（１０ ～１０００ｎｍ之问），因此可被组织及细胞吸收。近年来发现壳 聚糖具有较好的生物黏附性、促吸收效应和酶抑制载体作用 等特性，使其在生物黏附给药系统、透膜给药系统、靶向给药 系统及缓控释制剂的开发中倍受青睐。壳聚糖纳米粒作为 药物载体的研究也成热点，本文就壳聚糖纳米粒的制备研究 进展进行综述。 １ 壳聚糖的基本特性 壳聚糖（ｃｈｉｔｏｓａｎ）是甲壳素（ｃｈｉｔｉｎ）脱乙酰基后的产物， 目前壳聚糖纳米粒制备研究中使用最多的方法。它是用无 副作用的三聚磷酸钠（ＴＰＰ）对壳聚糖进行离子诱导凝胶化 来制得纳米粒。离子凝胶法反应条件温和，在室温条件下可 进行，不使用有机溶剂，且易于得到均一、可调整粒径范围的 纳米粒。此方法由Ｂｏｄｍｅｉｅｒ等 于１９８９年首次报道：在壳 甲壳素是一种天然生物高分子聚合物，广泛存在于蟹、虾壳 中，在自然界有巨大的储存量。壳聚糖是一种氨基葡糖与Ｎ 一乙酰葡糖胺的共聚物。 壳聚糖Ｄ一葡糖胺残基的ｐＫａ值大约为６．２～７．０，它 在中性和碱性条件下不溶。它可与盐酸、乙酸等无机和有机 聚糖溶液中，加人ＴＰＰ，利用壳聚糖的游离氨基与ＴＰＰ发生 分子间或分子内交联反应，从而制备纳米粒。随后１９９７年 酸成盐。在酸性条件下，壳聚糖是一种线形高分子电解质， 其溶液具有一定的黏度，溶液的浓度越高或分子量越大，黏 度就越大。壳聚糖因含有游离氨基，其氮原子上还有一对未 Ｃａｌｖｏ等Ｉ２ 在该制备方法基础上进行改良。实验中，将含有 ＴＰＰ的水相加入到含有壳聚糖和聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚 齐鲁药事・Ｑｉｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉｒｓ ２００８ Ｖｏ１．２７，Ｎｏ．１０ 物（ＰＥ（）－－ＰＰ（））的第二水相中，通过离子间胶凝过程自发的 形成粒子。 Ｘｕ等 的研究中，证实了纳米粒中壳聚糖氨基与三聚 磷酸基团相连接。通过将不同相对分子质量和脱乙酰度的 壳聚糖制成不同浓度的乙酸溶液，再与不同浓度 ＦＰＰ反应。 在包裹牛血清白蛋白（ＢＳＡ）的实验中发现：增加壳聚糖浓度 会降低ＢＳＡ的包封率；相对较低的壳聚糖黏度和浓度能够 促进ＢＳＡ包裹和壳聚糖与ＴＩ Ｐ间的凝胶化。另外，壳聚糖 相对分子质量和脱乙酰度的增加都能提高ＢＳＡ的包封率， 同时也都会降低ＢＳＡ的体外释放速率。近年研究中，林爱 华等 ］考察ＴＰＰ交联的壳聚糖纳米粒的表面游离氨基与纳 米粒的性质之间的关联性，实验表明随ＴＰＰ浓度增加，表面 游离氨基逐步减少，在一定ＴＰＰ浓度范围内，纳米粒粒径减 小。表面ｚｅｔａ电位降低，稳定性也随之下降，粒子易聚集，释 药速度和程度也随之降低，但药物包封率未受到影响；随着 ｐＨ升高，表面游离氨基离解程度降低，纳米粒粒径亦随之 减小，表面ｚｅｔａ电位降低。酸性介质提高纳米粒的释药速度 和程度，在中性和碱性介质中纳米粒的释药速度和程度明显 降低。交联程度和ｐＨ影响表面游离氨基的数量或离解程 度，进而影响纳米粒的体积相转变（溶胀／收缩过程）等重要 性质。表面游离氨基与纳米粒性质间有密切的联系。 更多研究表明［５￣７］，通过ＴＰＰ离子凝胶化制得的胰岛 素一壳聚糖纳米粒、阿霉素一壳聚糖纳米粒等，有较好的药 物包封率及药物活性，该法特别适用于多肽、蛋白质等大分 子药物的包裹。 ２．２共价交联法 共价交联法是在一定条件下，通过壳聚糖 分子链上的氨基或羟基与一些化学交联剂反应，制备出纳米 药物载体。１９９４年，Ｏｈｙａ等［８］首次报道采用戊二醛交联壳 聚糖分子链上的氨基合成包载抗肿瘤药物５一氟尿嘧啶的 壳聚糖纳米球的方法：其通过先制得含壳聚糖及药物的ｗ／ （）型乳剂，再加人戊二醛进行交联反应。随后Ｔａｎｉｍａ等［９ｊ 将二（２一乙基己基）硫代丁二酸溶于正已烷形成反相胶束体 系，并使用戊二醛制出用于蛋白质药物释放的壳聚糖纳米 粒。该实验表明，随着交联度的增加，纳米粒粒径数倍增长。 并发现，透射电镜显示高交联度粒子容易发生聚集现象。此 外，有研究［１ｏ２报道了通过四甲氧基硅烷与壳聚糖分子链上 羟基发生交联反应制备壳聚糖一硅胶纳米复合材料的方法。 在共价交联法中，由于制备过程中所用的交联剂毒性 大，会对细胞的存活率和大分子药物的完整性产生不利的影 响，此法制备的壳聚糖纳米粒在应用中有一定的局限性。 ２．３去溶剂法（沉淀法／凝聚法） 去溶剂法也被称为沉淀 法、凝聚法 Ｂｅｒｔｈｏｌｄ等 于１９９６年首次提出使用硫酸钠 为沉淀剂制备壳聚糖微粒。在壳聚糖的醋酸溶液中，加入吐 温一８Ｏ作为分散剂，将硫酸钠溶液滴入搅拌的壳聚糖溶液 中，超声处理，通过溶液的浊度来判定微粒的形成，所得微粒 界于微球与纳米粒之间（平均粒径为０．９士０．２／￣ｍ）。改进后 ・６８３・ 的技术［１。］能获得６００～８００ｎｍ粒径的壳聚糖纳米粒。另有 研究 】 先向壳聚糖溶液中滴加硫酸钠溶液产生纳米沉淀， 冻干后再分散到吐温一８Ｏ中形成稳定的纳米粒溶液。 本法可以通过选择不同相对分子质量的壳聚糖、调节搅 拌速率及超声强度来制备不同粒径的纳米粒，但尺寸相对较 大，高相对分子质量壳聚糖往往得到大于１０００ｎｍ的粒子， 因而目前应用不是很多。 ２．４乳滴聚结法 此法应用了乳化交联和沉淀法的原理。 Ｔｏｋｕｍｉｔｓｕ等Ｉ１ 研究中，分别制备ｗ／ｏ型壳聚糖药物微乳 液和Ｗ／Ｏ型Ｎａ（｝Ｈ微乳液，再将此两种乳液混合，经搅拌、 离心发生乳滴聚结，以制得壳聚糖纳米粒（粒径为４２６士 ２８ｎｍ）。该研究中发现粒径与壳聚糖相对分子质量、脱乙酰 度有关，随脱乙酰程度减少，粒径有增大的趋势。 ２．５乳化扩散法 Ｅ１一ＳｈａｂｏｕｒｉＥ 。 将疏水性的环孢霉素Ａ 和卵磷脂溶解在氯仿后混于丙酮中，得到溶液注人含泊洛沙 姆一１８８的壳聚糖水溶液中，经高压匀浆化，除去有机溶剂 后得到环孢霉素Ａ纳米粒。此法中，将作为水相的壳聚糖 溶液在卵磷脂一类乳化剂存在下分散在作为油相的亲水性 有机溶剂中，同时将要包载的物质溶于其中，由于亲水性有 机溶剂会自动地从油相扩散到水相，导致两相之间的界面产 生湍流，从而使壳聚糖分子发生沉降析出，形成具有纳米尺 度的微粒。 需要注意的是，此法反应条件复杂，且使用较多有机溶 剂，因而这种方法在实际应用上受到限制。 ２．６大分子复合法 通过将电荷相反的阴离子大分子物质 与含氨基的壳聚糖链在溶液中进行复合，借两者之间的相互 作用在一定条件下形成壳聚糖纳米粒。 在Ｈｕ等［Ｉ ］的研究中，制备了包埋丝缩氨酸、粒径介于 ５０￣４００ｎｍ！的壳聚糖一聚丙烯复合纳米载体。先将壳聚糖 溶解于所需浓度的丙烯酸单体溶液中，再加入引发剂进行模 板聚合制得；此外，还通过直接滴加聚丙烯酸溶液至壳聚糖 乙酸溶液中制备纳米载体。其中，模板聚合法比直接滴加法 更容易控制纳米载体的大小、结构。Ｃｕｉ Ｚｈｅｎｇｒｏｎｇ等＿１７ 制 备了与质粒ＤＮＡ（ｐＤＮＡ）复合、与羧甲基纤维素钠复合后 再经质粒ＤＮＡ（ｐＤＮＡ）复合包衣的纳米粒，制得的纳米粒 粒径多在１８Ｏ～２００ｎｍ范围内。 大分子符合法制备的纳米粒在包载基因方面有粒径小、 稳定性好等优势。该法也得到迅速发展。 ２．７自组装法 由于经化学改性的壳聚糖在溶液中有自簇 集组装特征，可以在一定条件下制备出壳聚糖纳米微粒。 Ｏｈｙａ等ｌ 】在研究中发现，在碱性条件下，壳聚糖骨架 链表现出疏水性，聚乙二醇支链表现出亲水性，通过酰氨键 部分将聚乙二醇连接于壳聚糖骨架链上。使壳聚糖的一些 链段表现出亲水性，以致发生胶束化作用形成聚集的纳米粒 子。根据聚乙二醇接支链的长短，所得纳米微粒的粒径大小 可在５Ｏ～１５０ｎｍ范围内进行调控，且随着亲水支链长度的 ・６８４・ 齐鲁药事Ｑｉｌｕ Ｐｈａｌ ｍａｃｅｎｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉ， ｓ ２００８ Ｖｏｌ ２７，Ｎｏ １０ 药物在胃肠道中极易被蛋白水解酶水解，仅限于注射给药， 再者肽类药物在循环系统中生物半衰期较短，需多次注射， 另外多数肽类药物通过生物屏障的能力较差。这类药物制 成壳聚糖纳米粒后，由于药物外面包覆壳聚糖而不容易被破 增加，壳聚糖纳米粒子的粒径逐渐减小。Ｓｕ Ｙｏｕｎｇ Ｃｈａｅ 等［１ ９－通过用脱氧胆酸对低分子量的壳聚糖进行改性，得到 两性分子在水相中形成纳米粒，可以保护所包载的基因。自 组装法近年广泛用于基因运载的研究。 ２．８反相微乳法 ｗ／ｏ反相微乳法制备纳米微粒是近年来 较流行的方法之一。ｗ／ｏ微乳液是由水、油和表面活性剂 组成的热力学稳定体系，其中水相被表面活性剂单层包裹形 成微水滴分散于油相中，通过控制微水滴的尺寸可以控制超 坏，因此可用于鼻腔、眼部及胃肠道给药。显著提高药物的稳 定性。Ａｌｅｘａｋｉｓ等制备了小牛胸腺Ｉ）ＮＡ海藻酸酯做球 ， 外面包裹壳聚糖。经壳聚糖处理后的微球经过胃肠道时能 使药物不被破坏，６Ｏ 的ＤＮＡ可以从粪便等排泄物中得 微颗粒的大小。 郭跃华等Ｌ２ 以碳包铁纳米磁粉经稀盐酸处理后制得碳 包铁纳米笼。用此纳米笼为磁性内核，壳聚糖为基质，采用 反相微乳法制备卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖纳米球。该纳米 球通过基质包裹和碳包铁纳米笼吸附双重物理机制载药。 良好的磁性内核和双重物理载药机制的有机结合能够优化 纳米球的性能，制备出理想的磁靶向纳米药物载体。 ３ 壳聚糖纳米粒的作用特点及应用 ３．１药物缓释和控释作用 药物包封于壳聚糖纳米粒后，其 释放主要决定于壳聚糖的生物降解和溶蚀，因此药物的释放 明显延长。Ｂｕｇａｍｅｌｌｉ等用抗坏血酸棕榈酸酯作为交联剂。 制备的胰岛素纳米粒 能近似恒速的释放胰岛素达８ｏｈ。 Ｊａｍｅｅｌａ等对黄体酮壳聚糖微球的体内释放进行了研究［２ ， 该微球经肌肉注射到兔体内后，其血药浓度在５个月内维持 在ｌ～２ｎｇ・ｍＬ 水平。 ３．２增加药物的吸收作用 壳聚糖纳米粒已被证实能有效 地增强药物通过鼻腔和肠道粘膜上皮的吸收。Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－－ Ｕｒｒｕｓｕｎｏ等对糖尿病兔进行鼻腔给药，结果表明在同样的 给药剂量下，胰岛素壳聚糖纳米粒组比对照组的降血糖作用 更加强烈和持久。Ｍｏｏｒｅｎ等研究了泼尼松龙磷酸钠壳聚糖 纳米粒通过小肠上皮粘膜的情况ｒ２ ，结果表明，壳聚糖纳米 粒能提高药物通过上皮细胞的通过率。这是因为壳聚糖本 身是一种安全有效的吸收促进剂，且能够粘附于粘膜上皮， 增加药物与上皮组织的接触时间，减少药物清除，从而提高 药物的生物利用度。 ３．３增加药物靶向性和降低药物的副作用 研究表明，肿瘤 细胞具有比正常细胞表面更多的负电荷，因此壳聚糖所带的 正电荷对肿瘤细胞表面具有选择性吸附和电中和作用。此 外，壳聚糖还具有直接抑制肿瘤细胞的作用，并通过活化免 疫系统促进人体抗肿瘤作用，从而与抗肿瘤药发挥协同作 用。小鼠腹膜内注射米托葸醌壳聚糖微球对Ｅｈｒｌｉｃｈ腹水癌 的抗癌活性远远高于已报道的阿霉素白蛋白微球Ｉ２ ，腹膜 内注射２ｍｇ游离的米托蒽醌，小鼠的存活时间为２．１天，而 相同剂量的药物微球使小鼠的平均存活时间达到了５Ｏ天， 且６２．５ 的小鼠存活时间超过６Ｏ天。 ３．４提高药物稳定性 随着重组ＤＮＡ技术的发展，基因工 程蛋白质和多肽类药物的大规模生产成为现实，与传统的化 学合成药物相比，肽类药物具有毒副作用小的特点，但此类 到。 ４结语 综上所述，壳聚糖纳米粒作为一种新型的药物载体，具 有无毒、良好的生物相容性和生物可降解性，可提高药物的 稳定性，改变给药途径，增加药物的吸收，提高药物的生物利 用度等特点，使药物在体内达到控释和靶向治疗的作用。根 据壳聚糖的结构特点和药物本身性质，载药壳聚糖纳米粒可 以通过多种方法制备获得。壳聚糖已成为靶向和缓控释研 究的热点，特别适合于基因、蛋白质、多肽等生物活性大分子 药物的包载，具有广阔的应用前景。随着科研的不断发展进 步，壳聚糖纳米粒将踏人更加广泛的药物治疗领域，在众多 化学合成药和天然药物中取得突破。另外，运用现代分子设 计思想和先进合成技术对壳聚糖纳米粒表面进行修饰，使其 具有靶器官、靶组织和靶细胞所要求的选择性，也是未来研 究的发展趋势。 参考文献 ［１］ＢＯＤＭＥＩＥＲ Ｒ，ＣＨＥＮ ＨＧ，ＰＡＥＲＡＴＡＫＵＬ Ｏ．Ａ ｎｏｖｅｌ ａｐ— ｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏ ｏｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， １９８９，６（５）：４１３～４１７． ［２］Ｃａｌｖｏ Ｐ，Ｒｅｍｕｎａｎ—Ｌｏｐｅｚ Ｃ，Ｖｉｌａ—Ｊａｔｏ ＪＬ，ｅｌ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｈｙｄｒｏ— ｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｔｏｓａｎ／ｐ０ｌｙｅｌｈｙｋｎｅ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｃａｒｒｉ— ｅｒｓ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｏｌｙｍ Ｓｃｉ，１９９７，６３：１２５～１３２． ［３］Ｘｕ ＹＭ．Ｄｕ ＹＭ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｏｎ ｐｒｏ— ｒｅｉｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｅｈｉｔｏｓａｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２００３，２５０：２１５． ［４１林爱华，刘奕明，平其能．壳聚糖纳米粒表面游离氨摹与纳米粒 特性研究．药学学报，２００７，４２（３）：３２３～３２８． ［５］Ｐａｎ Ｙ，Ｌｉ ＹＪ，Ｚｈａｏ ＨＹ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｏｌｙｓａｃｅｈａｒｉｄｅ ｉｎ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ：ｃｈｉｔｏｓａｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉ— ｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２００２，２４９：ｌ３９． ［６］Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ—Ｕｒｒｕｓｕｎｏ Ｒ，Ｃａｉｒｏ Ｐ．Ｒｅｍｕｎａｎ—Ｌｏｐｅｚ Ｃ，ｅｌ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎａｓａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｕｓｉｎｇ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，１９９９，１６（１０）：１５８９． ［７］Ｊａｎｅｓ ＫＡ，Ｆｒｅｓｎｅａｕ ＭＰ，Ｍａｒａｚｎｅｌａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｉｔｏｓａｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉ— ｃｌｅｓ ａｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ２００１，７３：２５５． ［８］（）ｈｙａ Ｙ，Ｓｈｉｒａｔａｎｉ Ｍ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ５一 ｆｌｕｏｒｏｕｒａｅｉｌ ｆｒｏｍ ｃｈｉｔｏｓａｎ——ｇｅｌ ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ５——ｆｌｕ— ｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｅｌｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｙｔｏ— ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ，１９９４，３１（１）：６Ｚ９～６４２． 齐鲁药事・Ｑｉｌ．Ｐｈｍ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉｒｓ ２００８ Ｖｏ１．２７，Ｎｏ．１０ ・６８５・ ［９］Ｔａｎｉｍａ Ｂ，Ｓｕｓｍｉｔａ Ｍ，Ｓｉｎｇｈ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ— ｔｉｄｅｓ ｆｏｒ ｔｏｐｉｔ’ａｌ ｇｅｎｅｌｉｃ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｏｒｎ Ｒｅｌ，２００１，７５（３）： ｌｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｄｉｓｔ ｒｉ ｂ１ｌｔｉｏｎ ｏｆ ｕｈｒａｆｉｎｅ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｎａｎｏｐａｒｌｉｃｌｅｓ．Ｉｎｔ Ｊ ４０９～４ｌ９． Ｐｈａｒｍ，２００２，２４３（１—２）：９３～１０２． ［１８］Ｙ Ｏｈｙａ，Ｒ Ｃａｉ，Ｈ Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，ｅｌ ａ１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＥＧ—ｇｒａｆｔｅｄ ［１ｏ３Ｗａｌｚｋｅ ＨＪ，Ｄｉｅｓｃｈｂｏｕｒｇ Ｃ．Ｎｏｖｅｌ ｓｉｌｉｃａ—ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ ｎａｎｏｃｏｍ— ｃｈｉｔｏｓａｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒ．Ｐｒｏ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ ｐｏｓｉｔｅｓ：Ｔｈｅ ｓｉｌｉｃａ ｓｏｌ—ｇｅｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ ｏｒｇａｎｏ— Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ Ｂｉｏａｃｔ Ｍａｔｅｒ，１９９９，２６（１）：６５５～６５６． ｇｅｌｓ．Ａｄｖ Ｃｏｉｌ Ｉｎｔｅｒｆａｃ Ｓｃｉ，１９９４，５０：１～１ ４． ［１ ９３ Ｓｕ Ｙｏｕｎｇ Ｃｈａｅ，Ｓｏｈｅｅ Ｓｏｎ，Ｍｉｎｈｙｕｎｇ Ｌｅｅ，ｅｌ ａ１．Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ［１１］Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ａ，Ｃｒｅｍｅｒ Ｋ，Ｋｒｅｕｔｅｒ Ｊ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ— ａｃｉｄ—ｃｏｎｊｕｇａｌｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｏｌｉｇｏｓａｃ ｈａｒｉ（１ｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｅｆｆｉ— ｌｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒ ｆｏｒ ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｃｉｅｎｔ ｇｅｎｅ ｃａｒｒｉｅｒ．Ｊ Ｃｏｎｔ Ｒｅｌ，２００５，１０９（１～３）：３３Ｏ～３４４． ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ．Ｊ ［２ｏ］郭跃华，李富荣，韩涛，等．卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖纳米球的 Ｃｏｎｔ Ｒｅｌ，１９９６，３９（１）：１７～２５． 制备和特征．中国药学杂志，２００７．４２（１）：４３～４７． ［１２］Ｔｉａｎ ｘｘ，Ｇｒｏｖｅｓ ＭＪ．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｎ— ［２１］Ｂｕｇａｍｅｌｌｉ Ｆ，Ｒａｇｇｉ ＭＡ，Ｏｒｉｅｎｔｉ Ｉ，ｅｌ ａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅ— ｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｏｒｍ Ｍｙｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｅｅａｅ ｉｎ ｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ａｒｃｈ ｐｈａｒｍ，１ ９９８，３３ １（４）： ｃｈｉｔｏｓａｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，５１（２）：ｌ５１～ ｌ３３～ｌ３８． ｌ５７． ［２２］Ｊａｍｅｅｌａ ＳＲ，Ｋｕｍａｒｙ ＴＶ，Ｌａｌ Ａ Ｖ．Ｊａｙａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎ— ［１ ３］Ｎａｇａｍｏｔｏ Ｔ，Ｈａｔｔｏｒｉ Ｙ，Ｔａｋａｙａｍａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｐａｒ— ｅＫ－ｌｏａｄｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｍｉｅｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：ａ ｌｏｎｇ ａｃｔｉｎｇ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｔｉｅｌｅｓ ａｎｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ－－ｃｏａｔｅｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏ１．Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９８，５２（１～２）： ｖｉａ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２００４，２１（４）：６７１． １７～２４． ［１ ４］Ｔｏｋｕｍｉｔｓｕ Ｈ，Ｈｉｒａｔｓｕｋａ Ｊ，Ｓａｋｕｒａｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ｎｅｕｔｒｏｎ ［２３］Ｍｏｏｒｅｎ ＦＣ，Ｂｅｒｌｈｏｌｄ Ａ．，Ｄｏｍｓｃｈｋｅ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｃｈｉ— —ｃａｐｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｎｏｖｅｌ ｇａｄｏｐｅｎｔｅｆｉｃ ａｄｄ～ｃｈｉｔｏｓａｎ ｃｏｒｎ— ｔｏｓａｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｐｒｅｄ－．ｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｌｅｘ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｉｎ ｖｉｖｏ ｇｒｏｗｔｈ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｃｒｏｓｓ ＨＴ一２９ ｃｅｌｌ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ．Ｆｈａｒｍ Ｒｅｓ，１９９８；１５ ｍｅｌａｎｏｍａ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２０００，ｌ５０（２）：１ ７７～１８２． （１）：５８～６５． ［１５］Ｅｌ—Ｓｈａｂｏｕｒｉ ＭＨ．Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｃｈａｒｇｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏ— ［２４］Ｊａｍｅｅｌａ ＳＲ，Ｌａｔｈａ ＰＧ，Ｓｕｂｒａｍａｍｏｎｉａｍ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ ｖｉｎｇ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ—Ａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ—ｌｏａｄｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ２００２，２４９：１０１． Ｅｈｒｌｉｃｈ ａｓｃｉｔｅｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６；４８：６８５． ［１６］Ｈｕ Ｙ，ｊｉａｎｇ Ｘ，Ｄｉｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ［２５］Ａｌｅｘａｋｉｓ Ｔ，Ｂｏａｄｉ ＤＫ，Ｑｕｏｎｇ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉ０ｎ ｏｆ ｅｈｉｔｏｓａｎ－－ｐｏｌｙ（ａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００２， ＤＮＡ ｗｉｔｈｉｎ ａｌｇｉｎａｔｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｎｄ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ ２３（１５）：３１９３～３２０１． ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ａｐｐｌ Ｂｉｏｖｅｃｈｎｏｌ，１９９５，５０ ［１７３Ｚｈｅｎｇｒｏｎｇ．Ｃｕｉ，Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｊ．Ｍｕｍｐｅｒ，ｃｈｉｔｏｓａｎ－－ｂａｓｅｄ ｎａｎｏ—ｐａｒ一 （１）：９３～１Ｏ６． 药物研究 雷贝拉唑钠的成盐、结晶 刘胜高，李俊 （山东新华制药股份有限公司，山东淄博２５５００５） 摘要：本文提供了一种新的雷贝拉唑钠的成盐、结晶方法。具体方法：雷贝拉唑与醇盐在醇中成盐；成盐后的溶液经浓缩 后，加入足量的抗溶剂结晶。 关键词：苯并咪唑型化舍物 雷贝拉唑钠 成盐 结晶 抗溶剂 中图分类号：ＴＱ４６０．３１ 文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８（２００８）１１—０６８５—０３ Ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ＬＩＵ Ｓｈｅｎｇ—ｇａｏ，ＬＩ Ｊｕｎ （Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｘｉｎｈｕａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｚｉｂｏ ２５５００５） ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｏｆｆｅｒｓ ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｏｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ ｓｏｄｉｕｍ．Ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｅｒｅ