维普资讯 http://www.cqvip.com ・３０８・ Ｈｅｒａｌｄ ｏｆ Ｍｅｄｉｅｉｎｅ Ｖｏ１．２６ Ｎｏ．３ Ｍａｒｃｈ ２ｏ０７ 血清万古霉素浓度监测与个体化给药 卢岩，孙健，张静，徐航 （南京大学医学院附属鼓楼医院药剂科，２１０００８） ［摘要］ 目的测定住院患者血清万古霉素浓度，为临床合理用药提供参考。方法 采用荧光偏振免疫法测定 该院住院患者使用万古霉素有效率为 血清万古霉素浓度监测 ３４０例患者血清万古霉素浓度，分析血药浓度与疗效的关系及影响因素。结果必须密切联系临床，综合考虑各方面因素，实现个体化给药 ［关键词］ 万古霉素；药物监测；给药，个体化 ［中图分类号］Ｐ０７８；Ｒ９６９ ［文献标识码］Ａ ８１．２％，首次治疗药物监测结果在有效治疗窗内的仅占４５．６％，不良反应发生率６．２％。结论［文章编号］１００４－０７８１（２００７）０３－０３０８－０２ １．４不良反应查阅２００３年１月～２００６年２月本院上报江苏 万古霉素（ｖａｎｃｏｍｙｓｉｎ）属于三环糖肽类抗生素，主要通过 破坏细菌细胞壁肽聚糖的合成发挥杀菌效应，对目前医院感染 的主要病原菌——甲氧西林耐药的葡萄球菌，如耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ），耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 （ＭＲＣＮＳ），具有强大的抗菌活性 Ｊ。静脉滴注万古霉素不良反 应多见于耳毒性、肾毒性和血液系统毒性等 Ｊ。由于本药物 治疗指数窄，个体差异大，影响因素多，给药剂量与血药浓度相 关性差，血药浓度监测结合临床实施个体化给药治疗极为重 要。现将血清万古霉素浓度监测结果分析如下。 １资料与方法 １．１资料来源选择本院２００３年１月～２００６年２月收住入院 省药品不良反应监测中心有关万古霉素不良反应报告，对所选 定的３４０例病历发生的不良反应加以总结分析。 ２结果 ２．１基本情况本次选择资料完整病历３４０份，其中男２４３例， 女９７例；年龄为ｌ２～９８岁，平均（６６±２０）岁，＞６０岁的为２４１ 例，占７０．９％；在院期间共监测血清万古霉素浓度ｌ １７３次。 ２．２原患疾病及感染情况本次选择原患疾病的分布情况： 呼吸系统（慢性支气管炎、支气管扩张、重度肺炎、慢性阻塞性 肺疾病）２０７例；消化系统（上消化道出血：胆囊炎、急性胰腺 炎）９例；泌尿系统（尿毒症、肾炎）ｌ５例；循环系统（脑梗死、心 功能不全、高血压、糖尿病、心肌梗死）４５例；恶性肿瘤（胃、肝、 的３４０例使用万古霉素治疗，并同时进行血药浓度监测的，对 其临床情况及用药、疗效、血药浓度监测结果、不良反应发生等 情况进行统计分析。 １．２临床疗效评价根据卫生部１９９３年颁布的“抗菌药物研 结肠、肺、乳腺）３ｌ例；重型外伤ｌ０例；其他２３例。感染部位： 肺部感染２４６例，败血症２７例、皮肤软组织感染３４例，肠道感 染９例，其他部位感染２４例。 ２．３用药情况３４０例中，除８例开始就使用本品外，其余３３２ 例均在使用本品前使用过＞１种的抗菌药物。联合用药情况： ３４０例中，单独使用本品的１５３例（４５．０％），联用一种抗菌药物 （二联）１４２例（４１．８％），联用二种抗菌药物（三联）４２例 （１２．３％），联用三种抗菌药物（四联）３例（０．９％），无联用四种 以上抗菌药物的情况。用药方式均为静脉滴注给药。万古霉 素总用药量３ ７６０ ｇ，总用药时间３ １０５ ｄ，平均日剂量（１．２２± ０．４８）ｇ，最小日剂量０．５ ｇ，最大日剂量２．０ ｇ，平均用药天数 究指导原则”规定，临床疗效可分为①痊愈：症状、体征、实验 室检查及病原学检查４项均恢复正常；②显效：病情明显好 转，但上述４项有ｌ项未完全恢复正常；③进步：用药后病情 有所好转，但不够明显；④无效：用药７２ ｈ后病情无明显进步 或有加重者。痊愈、显效和进步总称为临床有效，无效为临床 失败。抗菌药物合理标准见表ｌ。 表１ 抗菌药物应用合理性判定标准 项目 合理 适应证 病原学指标 手术 绝对适应证细菌对药物敏感 基本全理相对适应证药敏实验中介度 不合理 无适应证细菌对药物耐药 预防用药 化疗 （９．１８±７．３１）ｄ。限定日剂量（ＤＤＤ）值＝２，药物利用指数 （ＤＵＩ）值＝０．６１。 ２．４血药浓度监测万古霉素的治疗浓度范围为：峰浓度为 Ｊ，峰浓度血标本 ３０～４０ ｍｇ・Ｌ～，谷浓度为５～１０ ｍｇ・Ｌ １，３血药浓度监测在静脉滴注万古霉素（商品名：稳可信， 美国礼来公司生产）达稳态后，于给药前和给药后３０～６０ ｍｉｎ 在静脉滴注结束后３０～６０ ｍｉｎ留取，谷浓度血标本则在给药前 留取。治疗方案为予万古霉素０．５ ｇ，ｑ８ ｈ，静脉滴注；所有病例 均进行血药浓度监测，对未达到血药峰、谷浓度的患者调整为 １．０ ｇ，ｑ１２ ｈ；对高于血药峰、谷浓度的患者调整为０．５ ｇ，ｑ１２ ｈ； 调整后３ ｄ再监测其血药浓度，经过一次或数次调整，直至血药 浓度达到安全、有效范围内。结果见表２。 各取血ｌ ｍＬ，置促凝管中，分离血清。血清标本用荧光偏振免 疫分析仪（ＴＤｘ；美国Ａｂｂｏｔｔ公司）对万古霉素谷浓度和峰浓度 进行测定。测定方法的标准曲线范围为０～１００ Ｉｘｇ・ｍＬ。。，检 测灵敏度为２ ｇ・ｍＬ一。 ［收稿 日期】２００６－０５－０８ ［作者简介】卢岩（１９６５一），女，江苏南京人，副主任药师，学 士，研究方向：临床药学。电话：０２５—８３３０４６１６０—６６６７０，Ｅ—ｍａｉｌ： ｌｕｙａｎ２１３＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ。 ２．５疗效３４０例中，万古霉素的临床治疗有效率为８１．２％ （显效ｌ６例，有效２６０例），无效６４例（１８．８％）。 ２．６不良反应发生情况３４０例中，共出现２ｌ例不良反应，均 与万古霉素有较明显的因果关系，轻度不良反应ｌ７例，表现为 维普资讯 http://www.cqvip.com 医药导报２００７年３月第２６卷第３期 皮疹、头疼、面部潮红、心悸、胸闷等变态反应样症状，停药，经 抗变态反应治疗后治愈；严重不良反应４例，表现为肾衰竭，停 ・３０９・ 培养结果为ＭＲＳＡ阳性，药敏实验显示只对万古霉素敏感，给 予万古霉素０．５ ｇ，ｑ２４ ｈ，静脉滴注，监测其给药后２４ ｈ血药浓 药，经对症治疗后好转，但延长了患者的住院时间。 表２调整前后血清万古霉素浓度测定 ｍｇ・Ｌ＿。， ±ｓ 项目例数 堡鎏壁 调整前 调整后 一次达标 １５５ ７．９２－Ｉ－１．７３ — ３４．２６－－Ｉ３．９９ 一 低于有效浓度６５ ３．１５±２．４４ ６．９８±２．４５ ２１．２９±５．０９ ３３．６２±３．１９ 高于有效浓度１２０ １６．８７±５．２０ ８．４８±１．５１ ５５．０１±１９．０８ ３５．４１±３．４２ ３讨论 ３．１血药浓度与临床表现万古霉素的药理作用与血药浓度 之间有一定的相关性，血药浓度的治疗范围是血药浓度监测的 重要指标，所以在治疗过程中，对于血药浓度不在治疗窗范围 内的病例，应根据患者的具体生理、病理状况结合血药浓度，及 时查找、分析原因，调整给药剂量或给药间隔，使血药浓度维持 在一个安全、有效的范围内。常用剂量的万古霉素因患者的药 动学个体差异，血药浓度差别大，治疗水平参差不齐。临床医 师按常规方法给患者使用万古霉素时，每天静脉滴注万古霉素 ０．５ ｇ，ｑ８ ｈ，在我院３４０例患者中，用这个剂量首次治疗药物监 测结果在有效治疗窗（治疗浓度范围峰浓度为３０— ４０ ｍｇ・Ｌ～，谷浓度为５—１０ ｍｇ・Ｌ ）内的仅占４５．６％，即有 ５４．４％的患者达不到治疗效果。高于这个范围的占３５．３％，达 到中毒水平。如果患者的血药浓度水平能在治疗范围内，则大 多数患者的感染可被有效控制。由此可见对使用万古霉素的 患者进行血药浓度监测，实行个体化给药方案对达到治疗效 果。减少不良反应十分必要。 静脉滴注万古霉素体内过程大多符合二室模型 ，由于患 者的个体差异，极个别患者血药浓度在常规的治疗范围内已显 示不良反应，此时则要寻求患者更多的生理和病理的参数，通 过药动学来拟定个体化给药方案，实现安全、有效的治疗目标。 ３．２影响血清万古霉素浓度的因素 ３．２．１年龄因素年龄是引起药物作用个体差异的原因之 一。目前临床推荐的给药方案主要是针对成年患者，而万古霉 素主要经肾脏代谢，老年人随着年龄的增长，肾小管滤过功能 减退，体内药物的清除减慢。老年人肾血流量仅为青年人的 ４０％一５０％，肾小球滤过率约下降５０％。经研究表明老年人 万古霉素总清除率（ｃＬ ）的平均值仅为年轻人的６９．８９％，消除 半衰期（ｔ 。）的平均值可延长至年轻人的２．ｏ４倍。因此会影 响肾脏对万古霉素的清除，使其血浆浓度升高，若对老年患者 按常规方案给药，则可引起药物在体内的蓄积，继而引起肾功 能的损害 ’ 。万古霉素血清谷浓度＞１０ ｍｇ・Ｌ 是肾毒性发 生率上升的危险因素之一 ，我院３４０例患者平均年龄高达６６ 岁，＞６０岁占７０．９％，而首次血药浓度谷浓度监测， ＞１０ ｍｇ・Ｌ 者ｌ１９例，占３５．０％。 ３．２．２肾功能下降 肾功能对万古霉素的体内代谢影响显 著。由于万古霉素经肾脏清除，肾功能不全时，万古霉素清除 率下降，半衰期延长，血药浓度升高。例如１例肝移植术后并 发肾衰竭、肺部感染患者，持续高热，体温达３９．２℃，白细胞 （２２．１×１０ ）・Ｌ。。，采用持续静脉一静脉血液滤过（ＣＶＶＨ），痰 度为１７．０７ｍｇ・Ｌ～；在综合考虑患者的肌酐（ｃｒ）值、肌酐清除率 （Ｃｃｒ）及万古霉素的血清蛋白结合率等因素，决定给予万古霉 素０．５ ｇ，ｑ４８ ｈ，静脉滴注，监测其给药后４８ ｈ血药浓度为 ８．３９ ｍｇ・Ｌ～，４ ｄ后复查给药后４８ ｈ血药浓度为７．４３ ｍｇ・ ， 给药方案终定为给予万古霉素０．５ ｇ，ｑ４８ ｈ，静脉滴注。治疗后 患者感染得到控制，病情好转。因此临床在应用万古霉素时， 应根据患者的肾功能状态严格调整用药剂量和给药的间隔时 间，并同时监测肾功能变化…。 ３．３ 药物相互作用 使用万古霉素的３４０例患者中，联合用药 比例占到５５．Ｏ％，合用氟康唑的比例较高，主要因为使用万古 霉素前，患者已使用多种抗菌药物，出现球菌／杆菌比例失调或 腹泻。为预防或治疗真菌或艰难梭菌感染所致的假膜性肠炎而 选用氟康唑＋万古霉素，糖肽类抗菌药物对艰难梭菌感染所致 的假膜性肠炎疗效极好，但不能作为预防用药。多与万古霉素 联用的还有喹诺酮类、呋噻米等药物，有报道万古霉素的肾毒 性与合用喹诺酮类、氟康唑、袢利尿药等药物相关。所以临床 上在合并使用上述药物时，应谨慎。联用氨基苷类药物会加重 药物对耳、肾功能的损害。另有报道 当万古霉素与左氧氟沙 星合用时，动物体内血浆与肾组织中万古霉素的相对水平显著 增加，实验结果表明万古霉素与左氧氟沙星合用须谨慎。 万古霉素的安全治疗范围窄，患者的个体差异大，影响因 素较多，临床上容易发生不良反应或疗效不佳的现象。只有临 床药师与临床医师密切配合，综合分析影响血药浓度的多方面 因素，根据临床症状及监测结果，适当调整给药方案，才能使血 药浓度监测更好地为临床服务，达到最佳的治疗效果。 ［参考文献］ ［１］ 李家泰，魏瑾．甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）感染的诊 断与治疗［Ｊ］．中国临床药理学杂志，１９９３，９（２）：９７—１０８． ［２］戴自英＋实用抗茵药物学［Ｍ］．上海：上海科学技术出版社，１９９２： ２２２． ［３］ＡＭＳＴＲＯＮＧ Ｄ，ＣＯＨＥＮ Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｍ］．Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，：Ｓｐ－ ａｉｎ，Ｓａ Ａｒｔｅｓｏｂｒｅ Ｐａｐｅｌ，２０００：１—６． ［４］ＬＥＡＤＥＲ Ｗ Ｇ，ＣＨＡＮＤＬＥＲ Ｍ，ＣＡＳＴＩＧＬＩＡ Ｍ．Ｐｈａｍｌａｅｉｋｉｎｅｔｉｅｓ ０ｐ・ ｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｎｅｏｍｙｅｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，１９９５，２８ （２）：３３２—３４２． ［５］ＹＡＳＵＨＡＲＡ Ｍ，ＩＧＡ Ｔ，ＺＥＮＤＡ Ｈ，ｅｔ ｏ２．Ｖａｎｅｏｍｙｅｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋ－ ｉｎｅｔｉｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＶＳＩ＇ｉＯＵＳ ｄｅｇｒｅｅｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８８，３２（６）：８４８—８５２． ［６］ 严震文，张月莉，陆文俊，等．万古霉素对老年人肾功能的影响 ［Ｊ］．中国临床药学杂志，２００２，１１（１）：１２． ［７］ 胡瑾瑜，施耀国，张菁，等．万古霉素在健康老年人和年轻人的 药动学［Ｊ］．中国抗感染化疗杂志，２００３，３（３）：１３８—１４２． ［８］ＲＹＢＡＫ Ｍ Ｊ，ＡＬＢＲＥＣＨＴ Ｌ Ｍ，ＢＯＩＫＥ Ｓ Ｃ，ｅｌ ａ／．Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｅｉｔｙ ｏｆ ｖａｎｅｏｍｙｅｉｎ。ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｗｉｔｈ ｆｉｌｌ ａｍｉｎｏｇｌｕｅｏｓｉｄｅ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９０，２５（４）：６７９． ［９］ 肖 玛．左氧氟沙星与万古霉素在大鼠体内的相互作用——血浆 和组织水平的研究［Ｊ］．外国医药抗生素分册，１９９９，２Ｏ（３）：１４３— １４４．
