TM的功能作用

明LIU1,Wenxiang胡(✉)2 1生命科学学院、首都师范大学、北京100048年,中国

2研究所的物理有机和药物化学、首都师范大学、北京100048年,中国

高等教育出版社,©2010年柏林海德堡系统化

摘要共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）起着关键作用，在调节细胞反应电离辐射。抑癌基因的ATM，突变导致人类遗传性疾病共济失调telangiecta新航，编码，控制细胞的一个关键蛋白激酶响应双链的断裂。激活的ATM在许多下游目标磷酸化的结果调节众多的损伤反应通路，最特别是细胞周期检查点。在这里，我们强调一些我们了解在该领域的新发展ATM的激活机制及其信号途径，探讨是否有DNA双链断裂唯一的ATM和ATM依赖的信号激活途径，并解决一些突出的，未问题相关的ATM和它的功能。范围这篇文章是提供最近的一个简要概述关于这个问题的文献和提高的问题，可能在今后的研究中解决。 1 介绍

Ataxia-telangiectasia(相对)是一种罕见的人类疾病

是一种常染色体隐性遗传疾病,其特点是吗 神经性退化、免疫缺陷、性腺功能减退 并对癌症。在细胞的水平,它是

收到了2010年1月18日,接受了2010年7月26日 电子邮件:huwx66@163.com

细胞周期进程反应坐标与DNA修理、核染质的再塑造,转录程序和其他代谢调整或细胞死亡。扣押或细胞周期进程的延迟时间,提供DNA修理或,当损失是不可修复的,都可以永久防止细胞增殖通过细胞感要激活

DNA-damage-response网络包括cell-cycle检查站[1]。 - - - - - - - - - - - - - - telangiec共济失调tasia突变(ATM),克隆的人类基因响应-sible为隐性疾病ataxia-telangiectasia的时候突变,至关重要的分子细胞反应[2]和争端细胞反应的电离辐射,用它起着至关重要的作用,在活化的细胞周期检查站,导致DNA damage-induced逮捕G1 / S,S,G2 / M。引起DNA DSBs电离放射或化学物质导致快速ATM autopho -sphorylation,导致检查站进行活化与-phorylation基质cell-cycle的规范进展、DNA修复、音标和细胞死亡。然而,精确的机制受损DNA归纳ATM和检查点活化仍不清楚[3,4]。ATM transduces检查点的激酶基因压力信号停止细胞周期进程,促进DNA修复回应DNA损伤。几个报道了重大的进展,包括: 基板的anexpansion中文化ATM激酶; 控制功能的ATM和后果破坏这些过程; 新见解,cell-cycle控制,维护基因组稳定性; 这在ATM上修改基因的影响作用; 和方法的进步neurodegenera纠正-这是一个部分操纵的综合症。ATM是辅助被一群传感器、传感器和确保基因组效应分子充分防止DNA损伤。ATM是一个成员3-kinase磷酸激酶的家庭——相关功能序列同源性实践他们的各自的催化域名。一个重要的特点DNA-damage的回答细胞周期的连锁反应中异常的DNA结构。DSBs ATM主要反应,这是引入基因组由外在能源,如红外光谱和radiomimetic化学物质或由内在能源,如V标志的基因组不稳定性,其原因是有缺陷的回应休息时间(DSBs)双链DNA。这表现在对电离辐射敏感(IR)和radiomimetic化合物,并由一个能力减弱观-cence,介导的信号通路通过

一个网络被称为细胞周期检查站[5]。这些生化叶的蛋白质,包括传感器监控的基因组对于任何异常和帮助产生的信号放大,并藉由适配器/调解员和信号到下游检查站,相应传感器连接检查站与核心细胞周期机械,,如图1[5]。尽管这种一般层次安排,细胞周期检查点机制很少使用简单的直线路径。相反,通常包括自我

加强的自催化检查站循环,那里的术语“上游”和“下游的严格的生化感困难的歧视。在另外,不同分支的信号往往检查站装配成高阶网络和近端成分,包括传感器、介质及传感器通常当产生不同的细胞分享吗如改变反应的基因表达,DNA复制-起跳和染色质重组。 2

ATM蛋白和活化 2.1ATM蛋白

自动取款机激酶信号存在DNA双-在哺乳动物细胞的钢绞线phosphorylating打破蛋白质引发cell-cycle逮捕、凋亡和DNA修理。ATM基因涉及160 kb基因组DNA,从而产生了大约13 kb成绩单(ORF,9.138 kb)而产生一个350 kDa的蛋白质。 使用自动柜员机、“缴费丝氨酸和(或)苏氨酸蛋白激酶是包含在一个组这些激酶称为PI3-kinase-like激酶(PIKK)[6]。ATM股票几个特点与其他成员的PIKK家庭,包括一个胖领域,一个磷酸3、4-kinase(功能)领域,脂肪c端(FAT-C)领域。电子显微分析单粒子表明ATM有一个巨大的“头”的领域 75-140大约115所,以及长“手臂”protrudes从头部结构区域。从在低分辨率(~ 30 A)结构的ATM、就是了猜测域名与热的头部结构和c端激酶域的手臂。激酶域名的ATM扩展序列2715-3011(人类)和残留是保存最完整的地区在不同的物种。ATP结合现场位于2716年和2730年之间残留(人类)和催化的网站,残留的2855年和2875年。在增生的细胞ATM是一个很大的核蛋白在维持它的功能在识别损伤DNA和信号传导对细胞周期的地点。Co-localization ATM和

图1表示原理的因素层次激活的DNA损伤后的一代[5]

刘明鑫吴昱。功能角色ATM的反应在细胞DNA损伤过氧化氢酶提供证据表明这些小peroxi -[7]些。最早的一种预测功能领域ATM是一个不完整的观察亮氨酸拉链(残留1218-1238)。 向外延伸这些亮氨酸从螺旋促进蛋白质残留interac -对其。这个区域并未显示出负责ATM的互动与其他蛋白质,或引起ATM的形成二聚体。此外,有冲突它有能力使数据作为主导负面的抑制剂。然而,即使是在这些细胞的大约10%蛋白质是extranuclear哪里,它存在于胞质槽。这些小泡既已被证实 peroxisomes和endosomes。 没有功能已经 但在peroxisomes归咎于ATM的氧化应激的生物标志伴随着对ATM可能是由于损失的部分proxisomal功能缺陷。

2.22.2.1 活化 通过对ATMATM的的活化

DSBs MRN复杂 ATM的一个模型,通过DSBs激活其他形式表明DSBs的DNA损伤,并可能在其他的形式的DNA损伤检测MRN是复杂的(组成的,Rad50,Mre11 Nbs1)[8]。 这不是是否需要知道MRN活化对ATMDNA-damaging回应所有代理或是否ATM可以,在一些情况下,被激活的mechan -主义,不包含DNA损伤。研究表明,作为一个复杂的double-strand MRN打破传感器自动取款机ATM和新兵和破损的DNA分子。不活跃的ATM二聚体与DNA体外被激活在MRN的存在,导致的磷酸化后续的细胞,体外表达目标页[9]。这个MRN复杂的上游也是ATM和ATR(A-T-mutated和rad3-related蛋白在应对代理这个块的DNA复制。到目前为止,超过30 ATM-dependent基质已被证实存在于多种途径。

基因组稳定性和降低维护生病的危险。复杂的MRN可能不仅仅是一个下游的效应ATM的功能还可活化ATM发起磷酸化作用的细胞基质。MRN刺激ATM活动向亚洲体外,体外表达,组蛋白在H2AX激酶检测纯化重组这MRE11复杂,MRN,有一个关键的角色通过遥感DSBs磷酸化的DNA和体外表达页。ATM只是伴随DNA的面前[10]MRN复杂;活化依赖存在single-stranded脱氧核糖核酸(ssDNA),NBS1所需的解体,作为庆祝活动的一部分,双DNA处理机制。相比之下,ssDNA并非如此需要提取与双-荧光孵化oligonucleotides束手无策,结束或者结束-钝挂发动ATM激活。研究也显示这协会是一步

MRN特征装配的ATM、DNA和MRN复杂。 在另外,虽然在autophosphorylation ATM的丝氨酸1981是一种重要的ATM激活体内,它似乎并非是重要体外测试。这个定位所涉及的 组蛋白H3的认识,在methylated赖氨酸(表现)79年,而不是DNA打破奇特想法的。通过

对ATM的活化DSBs MRN复杂复制、修复及重组的细胞反应参与的所有的生物体需要至少一次主要single-stranded DNA结合蛋白(ssDNA)。 这从nucleolytic蛋白质保护ssDNA损伤,预防

发夹弯的形成、reannealing块直到DNA加工路径是顺利完成。许多ssDNA结合蛋白的生理和功能-互动盟友与其他多种DNA处理的蛋白质。这些交互作用被认为时间秩序和 引导游行的蛋白质的贸易的地方”ssDNA模型,并被称为“接管”,为加工路径进步。这种接管机制有用吗仍知之甚少。犯人——的最新研究真核ssDNA服务结合蛋白的复制蛋白质:一种(RPA)提出一个新颖的机制蛋白质可换地方通过结合ssDNA RPA与斡旋构象的变化会ssDNA结合性能[11、12]RPA。这MRE11复杂、ATM激酶功能同样的DNA损伤,细胞反应通路效果循环活化和apoptosis1检查站,二、三次。这MRE11复杂功能之间的相互作用 ATM已经要求一个保存c端NBS1领域人才招聘网站,对ATM的DNA伤害。人类奈梅亨破碎综合征(NBS)细胞和那些来自多个小鼠模型组件。与ATM MRN副通过多次摘要蛋白质分子间相互作用与MRN自动取款机的测定。存在两种截然不同的途径来修复DNA DSBs:nonhomologous最终加入(NHEJ)加入自由结束,同源重组(HR),这需要相应的配对的DNA序列。虽然现在还不清楚DSBs被检测到,将与细胞周期和维修,一些这次研讨会的发言内容增加我们的理解这些过程。招聘,激活的,在DSBs蛋白质是一个复杂的过程,其中牵涉到几个水平的控制。研究衍生Nbs1然而,多个组织ΔC Nbs1 =ΔC年代的小鼠一场严重的凋亡缺陷,与ATM -或CHK2-deficient动物。 分析转录亚洲目标和ATM基质的对比表明,在表型——/ -小鼠体外表达,ΔC NBS1不损害proapoptotic基因诱导[13]。 相反,观察ΔC Nbs1缺陷造成损害=ΔCATM的目标包括SMC1磷酸化和proapoptotic因子、投标。 有研究报道的表征必要为此ATM、ATMIN(ATM相互作用的蛋白质)。ATMIN ATM通过相互c端主题,也就是存在于NBS1。

ATMIN和ATMcolocalize回应ATM激活氯喹

和低压应力,但不是诱导后的双-通过ionising链断裂的辐射。ATM / ATMIN复杂用红外光谱是破坏细胞受损的衰减NBS1功能,说明竞争。NBS1ATMIN为ATM约束力。 ATMIN蛋白质含量减少细胞和ATM蛋白共济失调毛细血管扩张症在一个较低的水平主要鼠类的成纤维细胞的缺乏ATMIN,注明互惠稳定[14]。而Smc1磷酸化的,和亚洲体外表达是正常的红外光谱在ATMIN-deficient细胞、基底ATM活动和ATM激活低压应力和抑制DNA 复制被破坏了。因此,ATMIN定义了一本小说 随着时间的NBS1-independent ATM信令。国家统计局表示,一个hypomorphic NBS1等位基因的展品尽管ATM活动受损的一个完整的c端领域。这表明了NBS1终点站不是。C够了ATM的功能。派生Nbs1研究ΔC Nbs1 =ΔC

老鼠在ATM互动的域名被c端删除。ΔC Nbs1 =ΔC展览intra-S-phase。——细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。研究衍生Nbs1然而,多个组织ΔC Nbs1 =ΔC年代的小鼠一场严重的凋亡缺陷,与ATM -或CHK2-deficient动物。 分析转录亚洲目标和ATM基质的对比表明,在老鼠在ATM互动的域名被c端删除。ΔC Nbs1 =ΔC展览intra-S-phase。——细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。改变这种损害协会

和提供刺激为autophosphorylation和活化。最近的研究开发了一种新型系统创造在定DSBs内生网站在人类基因组中,用该系统检测和蛋白质招聘周围这些休息时段的immunoprecipitation(芯片)染色质 [16、17]。人类ATM蛋白的检测在现场-具体要求DSBs功能NBS1蛋白质、ATM激酶活性autophosphorylation丝氨酸和ATM上1981。 争端导致局部破坏形成的给出过程,这将主要取决于两个功能NBS1和ATM。 这两个蛋白质也被要求有效的修复XRCC4招聘辅助DSBs、高效的争端修理。这些结果验证了ATM的功能重要性激酶在活动和磷酸化反应DSBs,和支持命令染色质的结构模型变化,DNA破坏后依靠NBS1和ATM功能,促进DNA争端修理[5]。ATM蛋白激酶是至关重要的细胞来修复和生存基因毒性事件。自动取款机的激活涉及ATM的激酶活性化的Tip60组蛋白乙酰转移酶。在以前的研究中,系统的 赖氨酸残诱变的进行定性鉴别ATM乙酰化管

理网站。结果确定了一个单一地点赖氨酸化于3016年FATC高度同源域的c端毗邻激酶域。acetyl-lysine抗体特异性3016证明快速(在5分钟)体内乙酰化ATM的暴露后博莱霉素。此外,3016年是一个ATM的赖氨酸为Tip60基质体外组蛋白乙酰转移酶[18]。突变,3016,6不影响ATM的激酶活性却未废除的激酶活性影响自动取款机通过DNA伤害,抑制不活跃的ATM转换二聚体ATM单体活性,防止ATM-dependent磷酸化蛋白的体外表达亚洲和。这些结果符合模型化的3016年在FATC赖氨酸对ATM激活域ATM的激酶活性。赖氨酸的乙酰ATM上因此,3016年由Tip60关键步骤与检测DNA损伤的活化和ATM的激酶活性。老鼠在ATM互动的域名被c端删除。ΔC Nbs1 =ΔC展览intra-S-phase。——细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。研究衍生Nbs1然而,多个组织ΔC Nbs1 =ΔC年代的小鼠一场严重的凋亡缺陷,与ATM -或CHK2-deficient动物。 分析转录亚洲 目标和ATM基质的对比表明,在表型——/ -小鼠体外表达,ΔC NBS1不损害proapoptotic基因诱导[13]。 相反,观察ΔC Nbs1缺陷造成损害=ΔCATM的目标包括SMC1磷酸化和proapoptotic因子、投标。有研究报道的表征 必要为此ATM、ATMIN(ATM相互作用的蛋白质)。ATMIN ATM通过相互c端主题,也就是存在于NBS1。ATMIN和ATMcolocalize回应ATM激活氯喹和低压应力,但不是诱导后的双-通过ionising链断裂的辐射。ATM / ATMIN复杂

用红外光谱是破坏细胞受损的衰减NBS1功能,说明竞争。NBS1ATMIN为ATM约束力。 ATMIN蛋白质含量减少细胞和ATM蛋白共济失调毛细血管扩张症在一个较低的水平主要鼠类的成纤维细胞的缺乏ATMIN,注明互惠稳定[14]。而Smc1磷酸化的,和亚洲体外表达是正常的红外光谱在ATMIN-deficient细胞、基底ATM活动和ATM激活低压应力和抑制DNA复制被破坏了。因此,ATMIN定义了一本小说随着时间的NBS1-independent ATM信令。虽然确切的机制的活化的遗迹不清楚,辐射已经显示诱导迅速1981年的autophosphorylation时收缩ATM,导致二聚体分离和活化。

ATM的2.2.2激活其他形式的DNA损伤 (NFBD1 / MDC1,53 BP1 BRCA1)

注意,最近的一项研究显示,NFBD1 / MDC1 (MRN复杂的相互作用)和/或53 BP1自动取款机也需要激活在一定条件下(19)。ATM是通过激活其autopho -在1981年sphorylation丝氨酸和转换的ATM的一种非活性聚或者高阶multimer,一个活跃的,玄参的形式。一旦激活后,ATM phosphorylate目标争端,或者可能被释放来磷-ylate下游的目标。一些ATM-dependentcell-cycle逮捕、凋亡、依赖程度的损伤和细胞的DNA修复能力Cell-cycle诱导DNA双链断裂逮捕取决于激活ataxia-telangiectasia(ATM)的蛋白质激酶,cell-cycle phosphorylates对比等抑制体外表达和亚洲cell-cycle进展,如图所示图2[23]。ATM是DNA双链的招募通过一个复杂的传感器的断裂蛋白质,包括Mre11 /Rad50 / Nbs1,导致autophosphorylation、单体-同步,并启动ATM激酶(23)。

图2蛋白质酪氨酸在检查站。——DNA损伤信号 ing[23]

老鼠在ATM互动的域名被c端删除。ΔC Nbs1 =ΔC展览intra-S-phase。——细胞检查 点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。 研究衍生Nbs1然而,多个组织ΔC Nbs1 =ΔC年代的小鼠一场严重的凋亡缺陷,与ATM -或 CHK2-deficient动物。 分析转录亚洲目标和ATM基质的对比表明,在表型——/ -小鼠体外表达,ΔC NBS1不损害proapoptotic基因诱导[13]。 相反,观察ΔC Nbs1缺陷造成损害=ΔCATM的目标包括SMC1磷酸化和

proapoptotic因子、投标。有研究报道的表征 必要为此ATM、ATMIN(ATM相互作用的蛋白质)。ATMIN ATM通过相互c端主题,也就是存在于NBS1。ATMIN和ATMcolocalize回应ATM激活氯喹和低压应力,但不是诱导后的双-通过ionising链断裂的辐射。ATM / ATMIN复杂用红外光谱是破坏细胞受损的衰减NBS1功能,说明竞争。NBS1ATMIN为ATM约束力。 ATMIN蛋白质含量减少细胞和ATM蛋白共济失调毛细血管扩张症在一个较低的水平主要鼠类的成纤维细胞的缺乏ATMIN,注明互惠稳定[14]。而Smc1磷酸化的,和亚洲体外表达是正常的红外光谱在ATMIN-deficient细胞、基底ATM活动和ATM激活低压应力和抑制DNA复制被破坏了。因此,ATMIN定义了一本小说随着时间的NBS1-independent ATM信令。虽然确切的机制的活化的遗迹不清楚,辐射已经显示诱导迅速1981年的autophosphorylation时收缩ATM,导致二聚体分离和活化。Autopho -ATM的sphorylation伴随着一个平行的增加在这老鼠在ATM互动的域名被c端删除。ΔC Nbs1 =ΔC展览intra-S-phase。——细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。 3

ATM-dependent基体 磷酸化和信号通路

在回应的DNA损伤,细胞进行eitherShiloh。使用自动取款机的几种基质磷酸化反应对DSBs发生在cell-cycle途径,这是很重要的检查点激活。其中两个检查点媒体-工具- DNA损伤的中保检查点1(MDC1)53 BP1——时空的主题我再分配的调查。他显示出每组MDC1第一。autophosphoryla——的支持应急机制利用体外活化immunoprecipitated不允许ATM通过ATPphosphorylate基质分子,增加[24]。 它需要指出的是,可以激活自动取款机吗一个刺激,这个刺激不会引起DNA双链断裂包括紫外线、铬VI、一氧化氮、养分剥夺、和胰岛素。核ATM的激活可随时化验的出现phosphory ser15 -在短时间内就能解释亚洲照射后,通过在1981年autophosphorylation ATM的收缩,或由immunoprecipitating ATM和决定的能力 phosphorylate基质体外测试。众所周知,,一旦

被激活,ATM直接或间接phosphorylates大约30基质、这个数字扩展出席会议。高效的DNA,damage-induced人类HDMX退化,页阻垢剂、描述了依赖ATM自动取款机byas G2 / M活化剂抑制的进展。伯overexpressed必将ATM和亚文在自行车荧光鸡蛋精华防止诱导和有丝分裂的入口进行-ATM的phorylation及其测定。 Immunodepletion允许进入内生伯甚至在有丝分裂修复受损的DNA存在,RNAi-mediated敲-亚文在人类细胞下防止autophosphoryla -在起跳ATM的激活站点(爵士1981来回应DNA损伤。有趣的是,亚文也是一种基质ATM激酶。突变ATM-mediated磷酸化亚文的能力上减少激活自动取款机,表明亚文后的激活自动取款机DNA损伤伯ATM-mediated磷酸化增强了吗？这些结果识别作为一种新兴的自动取款机伯活化剂及描述一个积极的反馈回路之间运行亚文与ATM[27]。 总体来说,这些发现的地方亚文 已知的凋亡阻聚剂、作为一个至关重要的传感器DNA-damage信号。 4

Cell-cycle信号通路检查站 开始使用自动取款机的

在回应的DNA损伤,细胞进行eitherThis涉及的直接HDMX磷酸化在403年由ATM和额外丝氨酸磷酸化可能是由其他蛋白激酶激活介导的ATM(例如,体外表达)。这是一个优秀的例子进行了微调ATM达到最优激活cell-cycle检查站。 体外表达也作为基体再次由迪莉娅。这是良好的68年,苏磷酸化ATM是一个重要的步骤激活为体外表达,但它同样清楚的是,其他的体外表达phosphorylations参与的情况下。 迪莉娅发现了三个新的网站上,N-terminal丝氨酸/ Thr-Gln-rich体外表达区域。ATM的七个新潜在的目标,其中有三个新型蛋白、酵母two-hybrid被定义为使用系统和Flag-tagged ATM。 这些蛋白的一个反应蛋白DNA-damage 1(DRP1),这是反应迅速感应红外光谱、紫外光谱和甲基methanesulphonate treatments.Shiloh。DRP1减员的敏感性增强细胞DNA -破坏性的代理人。作为另一个MRE11的识别ATM基体由她并不是一个巨大的惊喜,在那里有报道说,高剂量的红外导致部分MRE11流动性变化引起的磷酸化。研究

结果表明加入线性DNA片段鸡蛋在模拟DSBs荧光提取基因组DNA提供一个平台,ATM autophosphorylation激活。ATM autophosphorylation和磷酸化它的基质NBS1依赖的DNA片段长度和浓度的DNA结束。最小的DNA所需的有效长度ATM autophosphoryla -~ 200碱基对设计,有良好的团队精神autophosphoryla -诱导的操纵DNA片段至少400碱基对。重要的是,它要求全部ATM活化绑定如果DNA地区争端结束[25]。这些发现显示一个直接因素在争端解决机构为DNA以ATM激活。早先的数据提供证据表明有一个中心的角色为autophosphorylation与游离的激活二聚体为ATM激活。然而,这些激活步骤控制还不知道。Lees-Miller能检测蛋白质磷酸酶2(PP2A)在ATMimmunoprecipitates。 该酶与ATM针对红外曝光,这正好与ATM激酶激活。这些数据表明,协会的ATM PP2A抑制任何内在的 ATM的接受能力的分子trans-phos -在1981年phorylation收缩。 两个额外的证据autophosphorylation网站在ATM上,萨尔367和爵士1983年,针对红外伤害她提供的。细胞DNA损伤反应(DDR)是由快速招聘网站的修复因子的DNA形成一个multiprotein损坏修复复杂。 如何修复受损DNA复杂的感觉,然后激活DDR的并不是很清楚。研究表明,长期因素结合染色质DNA修复可以引发了在ATM DDR - DNA-dependent吗蛋白激酶(DNAPK)没有人的方式DNA的损伤。针对单修复因子染色质的一个层次揭示蛋白质相互作用在维修复杂并提出的增益[28]损伤信号。本文的结论是,激活不需要DDR的DNA损伤和稳定的协会染色质修复的因素可能是关键的一步触发、放大,维护DDR的信号。 在回应的DNA损伤,细胞或细胞,进行周期阻滞或凋亡,这取决于程度损伤和细胞的DNA修复能力。Cell-cycle诱导DNA双链断裂逮捕取决于激活ATM蛋白激酶,磷-ylates cell-cycle对比等抑制体外表达和亚洲cell-cycle进展,,如图3所示。 ATM是DNA双链断裂招募的复杂传感器的蛋白质,包括Mre11 / Rad50 / Nb结果在autophosphorylation,monomerization,和激活ATM激酶。关键部件组成的网络的检查站。哺乳动物途径大致分为五类。首先,在似是而

非的候选人Rad9检查点传感器-Hus1-Rad1PCNA-like滑动夹子和复Rad17-RFC

夹加载和可能复杂Mre11-Rad50-Nbs1或“MRN的核糖核酸酶活性复杂。

刘明鑫吴昱。功能角色ATM的反应在细胞DNA损伤

突变体在这些网站在ATM活化和也有缺陷 没有正确的radiosensitivity或G2的检查点 ataxia-telangiectasia细胞缺陷[26]。 它是明显的,从这些报告的过程是复杂的,ATM激活 并且会引起其他修改和/或相互作用。在艾文

蛋白定性，以前报道凋亡抑制剂，我们发现，艾文功能MDC1/NFBD1，53BP1和claspin。第三，根尖信号转导磷酸肌醇3激酶 - 激酶（PI3K）类，包括家庭的ATM和ATR酶。第四，远端的丝氨酸/苏氨酸的信号转导激酶（有时也被称为效应激酶）CHK1和CHK2代表。最后，大和检查站的效应蛋白的不同群体，易能， 如Cdc25磷传递的细胞周期调控tases，不同的DNA修复蛋白，转录因子如P53，染色质成分，如监管组蛋白H2AX和TLK激酶，和其他一些类别蛋白质。

ATM/ATR-CHK2/CHK1-controlled检查站 网络基因毒性应激反应可以瞬时延缓细胞周期的进程，在G1，S或G2期，或甚至施加无论是长期的，持久的细胞周期逮捕G1或G2，进入后续的S期进入或之前有丝分裂，分别如图。3[12]。遗传毒性强调，如电离辐射，紫外线核苷酸枯竭，和氧化的产品可能会导致非常相似 复制，重组和修复。由于详细某些检查点途径帐户可以反映检查站的调解员（如BRCA1基

因）的表达有限，传感器（如CHK1）或表达，亚细胞本地化和/或稳定的多元化效应，作为一个因此，提供了许多检查点组分nents是有限的，往往缺乏在G1或某些阶段有丝分裂[12]。细胞周期依赖的其他例子DNA损伤的反应，包括DNA修复机制ISMS如同源重组，需要同源染色体复制的可用性，或正在进行的依赖细胞周期检查点途径如DNA合成或染色体的特定事件 主轴附件有丝分裂[29]。

5

未来的挑战和方向

现在的挑战是系统subclassify沿信号转导的关键球员级联开始在检测DNA损伤的各类和最终在DNA修复和/或染色质重塑根据他们的时空特征，包括ING在这些蛋白在受损后的顺序地区，并与他们交流的动态密切邻国和/或远程核车厢[30]。

针对DNA损伤有关的基因识别和修复已被证明是一个有用的方法在划定的ATM作为一种肿瘤抑制基因的作用。它有已经表明，类开关重组是有缺陷的的 MDC1，H2AX和53BP1基因突变小鼠，而这些突变基因组不稳定的特点。科学家提出，这些ATM的下游目标形成了分子内的复杂，防止前成熟的分离的自由端。此外，针对 H2AX造成ATM缺失的背景标记成纤维细胞的基因组不稳定。这将是非常重要补充现有的生化 监测分析允许检测蛋白修饰tions在实时。可以采取的一个灵感：在生长因子领域的最新进展信令其中磷酸化丝裂原活化受体已成功地监测活细胞中。转让和这方面的知识的佐证DNA损伤 领域代表着未来面临的主要挑战之一。基因组维护一个细胞的不断关注，并DNA损伤作出协调一致的反应是必需的保持细胞活力，预防疾病。自动取款机和ATM和RAD3相关蛋白激（ATR）的作为主监管机构的DNA损伤的反信令控制细胞周期的转换，DNA复制TION，DNA修复，细胞凋亡。最近的研究控制的机制提供了新的见解ATR激活，这些都有助于解释重叠，但非冗余的活动，在DNA的ATR和ATM损坏信号，并澄清的重要职能在维持基因组的完整性的ATR[31,32]。

致谢国家自然科学金融支持

感谢中国基金（批准号：20872095）。

缩写

共济失调毛细血管扩张症

ATM共济失调毛细血管扩张症突变 ATR ATM的和rad3相关 DSB的双链断裂

红外电离辐射

BRCT BRCA1 C -末端

PIKKs PI（3）K（磷脂酰-3 - OH激酶）像激酶 MRN Mre11- Rad50- NBS1蛋白

MDC1调停人的DNA损伤检查点1也被称为NFBD1，

53BP1 P53蛋白结合蛋白 BRCA1基因乳腺癌癌症1 NBS1奈梅亨断裂综合征1 猛龙目标雷帕霉素

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