制药设备清洁后最大允许残留量的计算方法

《山东医药工业》２００２年第二十一查苎　塑　（一）一Ｎ一三最为广泛的方法。目前常幕用柱前手　性衍生化法，手性固定相法，手性流动相漆加剂法及　仪器联用技术等。各种手性固定相和手性流动相添　加剂的应用太太拓展了咿ＬＣ法在手性拆分上的应　用。Ｊｉｎｇｌｉ［　ｉｕ、Ａｍｅｙｌｂｏｒ、Ｋｎｏｃｈｅ等用反相纤维素手性　固定相（手性ＯＤ—Ｒ柱）分别成功分析了血清中地西　泮及其手性、非手性代谢物、血清中阿朴吗啡对映体、　人尿中ｓｅ】ｆｏｔｅｌ对映体。Ｈａｕｐｔ等用手性ＡＧＰ柱测定　了人血浆中西酞普兰对映体。Ｂｄｓ吲用手性往　（ｄ－ｉｍｘ　３００Ｓ）分离了人血浆中的酮洛芬对映体．酮洛　芬两对映体基线分离且无其他干扰。Ｓｉｌｕｖｅｒｕ等用　Ｐｉｒｉｄｅ刷型Ｓ一叔一亮氨酸，Ｒ—ｌ一（２一萘基）己胺固　定相丹析了人血清中甲娠卡因对映体。有人采用手　性流动相添加剂法测定了太鼠肝微粒体中氧氟抄里　对映体。手性流动相添加剂中　Ｌ一苯丙氨酸为配　合剂，Ｃａ＂　为配合离子。以Ｂ一环糊精（Ｂ—Ｃｔ３）和其　他类型的环糊精作为手性流动相添加荆已得到较深　入广泛的研究和应用，尤其是ＣＤ与药物结合分离的　机理，对色谱行为的影响等方面研究较多。对环糊精　手性流动相添加剂对药物分子保留行为的影响进行　了较详纽的研究。另外，谜取合适的衍生化试剂，采　用柱前衍生化法，在特定情况下也非常有用，目前国　内由于资金等客观条件的，仍普遍采用此法。有　人利用柱前祈生化法成功拆分了地佐西平对映体。　还有人以Ｓ～（一）一萘乙胺为祈生化试剂，成功拆分　了大鼠血清中氢化阿托酸（ＨＴＡ）。　药物在体内的代谢过程非常复杂，常有多个代谢　产物。尤其当药物为对映异物体或多个药物共存时，　其多组分或对映体的分离、鉴定工作十分困难。仪器　联用能起很好的确证作用．而且操作较方便。Ｋａｔ　等以固相萃取，Ｂ—ＣＤ氨基甲酸苯醪手性键舍硅腔　拄．测定了脱氧麻黄碱对映体及其主要代谢物，结果　以高效液相一热喷射一质谱（ＨＰＬＣ—Ｔ　一ＭＳ）进　行确证。　毛细管电泳（ＣＥ）法　近年来．由于ＣＥ的高分离　技率，短分离时间和所需样品微量的优点，在拆分对　映体方面已得到很快发展。ＣＥ共有六种分离模式，　但无论采用哪种模式，在手性拆分中都必须加入各种　不同的手性选择荆才能达到分离目的。常用手性选　择剂有环糊精、冠醚、手性混合胶束、手性纤维素、蛋　白、糖类、太环抗生素等。其中环糊精．特别是六聚体　环期精（口一ＣＤ）以其分子太小适中，价格便宜被广泛　应用，尤以衍生化的Ｂ—ｃＤ为最。目前，毛细管电泳　在体内药物对映体分析方面的讨论集中在各种手性　添加荆与对映体内药物的匹配以及具体实验中条件　最优化选择上，随着各种其体方法的成熟，ＣＥ在现实　中的应用会越来越广泛。　其他方法一些近代兴起的技术已逐渐应用到　对映体分离领域。如超临界流体色谱（ＳＦＣ）法，亚超　临界流体色谱（Ｓ￣ｂＦＥ），脒了ＭＳ．ＮＭＲ在对映体拆　分中也正扮演重要角色　ＫａｚｕＫｉ等用ＮＭＲ莹分析　了人尿中”Ｃ标记酮洛芬葡萄糖苷酸非对映异物体。　实验中Ｋａｚｕｋｉ等对３一位碳进扦　Ｃ标记，　甲基一１３　一ＣＤ作为手性嗓移试剂，直接测定尿样，结果在较低　位移区得到两个位置相近的峰。虽然不能完全肯定　高位移代表Ｒ型，低位移代表ｓ型化舍物，但结果令　人鼓舞：以ＣＤ作为手性漂移试剂，　ＮＭＲ来研究　体内代谢过程中药物的立体选择性，将是一种新的思　路。　小结体内药物对映异构体除需对映体拆分外，　它的极限浓度、要求快速分析等特点也了很多方　法的应用。ＧＣ法对于药物的沸点要求严格，而且非　对映备也很困难，故Ｇｃ｛去仅适用于有限的一些　药物。ＨＰＬＣ法因手性固定报和手性疯动性流动相　添加荆的应用，目前仍是较常用的方法。但手性固定　相的成本太高，手性流动相添加剂使色谱条件复杂　化．二者均要求对生物样品进行较好的前处理。　Ｉ－ＩＰＬＥ法在准确度、精密度、检测限、重现性等方面均　优于ＧＣ或ＨＰＬｃ，已披广泛采用，但ＣＥ法在非对映　异构备和痕量分析中的谁集技术是其缺陷，适用　的手性固定相不多。　仪器联用技术和超临界流体色谱等的发展给我　们提供了新的思路，相信在不久的将来，ＣＥ的迅猛发　展、各种手性选择剂的开发、联合最新的仪器分析技　术．必将为对映体的分离开辟广阔的空间。　参考文献（略Ｉ　制药设备清洁后最大允许残留量　的计算方法　江苏帝益药业有限公司李步良　为避免药品间的交叉污染，要求对药品加工设备　在更换产品批号、规格时彻底清洁，以确保：（１）不能　维普资讯 http://www.cqvip.com

《山东医药工业》２０Ｏ２年第二十一卷第１期　有可见的残留痕迹；（２）有毒物质污染不能超过　ｌ０舯；（３）品种Ｂ仅能接受到品种Ａ带来超过其　０．００１的日剂量的污染。本文就以日剂量的０　００１　为考核指标，计算最大允许残留量的方法作一详述。　以利于同行在进行清洁验证时作参考。　１．计算公式　残留量　：品种Ｂ日最高剂量（片或粒）×品种Ａ和品种Ｂ共用设备中与品种Ａ接触的面积和（ｅｔｌｌ２）　ＱＱ　昌弛△星丞荭理适世　量煎型量ｉ　蟾２兰　坠地量ｉ　戛墼２兰塑挂西翟ｉｇ　２　２公式内容分析　２　ｌ公式中与药品接触设备面积的计算　按品种工艺确定生产品种Ａ与品种Ｂ共同使用　的设备；计算共同设备与药品可能接触的各自内表面　积；对仅有部分接触的设备比如热风循环供箱托盘，　应根据品种Ａ批量、规格，颗粒堆密度计算接触面　积。计算品种Ａ和品种Ｂ共同使用的设备中与品种　Ａ接触总表面积，即为公式中的品种Ａ和品种Ｂ共　用设备中与品种Ａ接触的面积和。　２　２取样面积与取样　高效液相数据的计算机处理及启迪　山东省药品检验所张雷谢元超刘琦　随着科技的发展，现在许多高教液相色谱系统都　与计算机相连建立色谱工作站，在电脑软件强大功能　的帮助下，我们可以很方便地收集、处理数据．最后发　出报告。但我们在进行数据处理时往往并不了解某　些功能的具体使用方法，仅仅是照说明或安装技术人　员的临时指导而套用功能，这样可能得出某些错｛昊的　取样面积：　０．００１作为一个整体安全系数，取　样面积为５ｃｍｘ　５（２５ｃｍ２）。　结果。在此，　Ｗａｔｅｒｓ的Ｍｉｌｌｏｎｉｕｍａ　戟件为侧分析　一取样：根据品种Ａ工艺．选择较难谤洗设备的较　难清洗部位，用残留物溶剂润湿的药棉擦踩后，将擦　下的残留物全郭溶＾溶剂中。　２．３其它０　００１的确定：０．００１＝０．１×０　ｌ　ｘ　０．１，其中第一个０．１表明药品在常用剂量的十分之　一下　Ｌｃ数据处理中用标准品定量供试品耐应注　在这个软件中，首先用收集的标准品的峰面积或　意的一些问题。　峰高等（Ｙ）数据对其进样浓度菩（Ｘ）做校正曲线，然　后把样品峰的峰面积或峰高投影在曲线上从而对其　定量。　就不显示活性；第二个０．１是安全系数；第三个　０．１对清洁质量的保证。　在校正曲线（ｃａｌｉｂｒａｔｌｃｅｔ　ｃｕｒｖｅ）的制定上，软件提　供的计算模式（ｆｉｔ　ｔｉｐｅ）很多，有线性（１ｉｎｅｒ）、二次幂　（ｑｕａｄｒａｔｉｃ）、点对点（ｐｏｉｍ　ｔＯ　ｐｏｉｎｔ）、线性过原点（Ｈｎｅｒ　ｔｈＪ＇Ｏ￣】ｇｈ０）等等，而最常用的也是软件敢认的就是线　品种Ａ显示药理活性的最低剂量（Ｉ　），品种Ｂ　日最高用量（片或粒），均　品种说明书或标签上所载　内容为准。　品种Ｂ批量为经过验证的该品种理论投量数量　（片或粒）。　３．说明　性，即以最小二乘法拟合直线。其实这种计算方法比　较适合于那些多点确定实验线性范围的工作，点与点　之间的浓度相差较大，低浓度逐渐变为高浓度或通过　３．１一般残留量检测均以浓度计。因此，可根据　计算得残留量值及所用分析方法的灵敏度，选择适宜　的容器溶解稀释。　３．２残留物溶剂主要依据该品种质量标准含量　检测项下所用溶剂。　改变进样体积实现。《中国药典》中多数的液相实验　并不需要这样复杂的校正曲线，而是用与样品浓度相　当的标准品做对照．按代数比例算出样品浓度。这样　的简单比例计算，标准品及样品需要镘平行实验，如　果只是简单的套用软件的线性计算方法虽然也能得　到校正曲线，但造成很大的谩差，一般直线不会过原　点，有时截距会很大，如图（１）。并不夸张的举十例　子．假设Ｓ１与＆浓度很接近，而他们的峰面积相同，　就会形成一条平行于Ｘ轴的直线，这样的授正曲线　是无法使用的。　３．３残留量值一般均稂低，所用方法一般事先经　过分析方法验证　３．４若遇设备调整　批量变化，需重新统计有关　数据．计算残留量。　３．５部分难以计算的设备面积，可进行放大推　测。