PM2.5对呼吸系统疾病的影响及其机制的研究进展

易建华;吴晓芳;王丽云;雷剑;韩晶

【摘 要】P M2.5的化学成分极其复杂,可携带部分病毒和病菌,富集很多有毒有害物质.呼吸系统是P M2.5暴露和作用的主要靶器官,呼吸系统疾病种类繁多,病因复杂,结局较难把握.已有报道,P M2.5对呼吸系统阻塞性、感染性、过敏性疾病及肿瘤等发生发展有重要影响,其机制可能与氧化应激、炎症反应、基因毒性、细胞凋亡、细胞自噬及细胞周期紊乱等相关.

【期刊名称】《西安交通大学学报（医学版）》 【年(卷),期】2019(040)001 【总页数】6页(P167-172)

【关键词】PM2.5;呼吸系统疾病;氧化应激;炎症反应;基因毒性;细胞凋亡;细胞自噬 【作 者】易建华;吴晓芳;王丽云;雷剑;韩晶

【作者单位】西安交通大学医学部公共卫生学院,陕西西安 710061;西安交通大学医学部公共卫生学院,陕西西安 710061;西北妇女儿童医院,陕西西安 710061;西安交通大学医学部公共卫生学院,陕西西安 710061;西安交通大学医学部公共卫生学院,陕西西安 710061;西安交通大学医学部公共卫生学院,陕西西安 710061 【正文语种】中 文 【中图分类】R122

大气颗粒物(particulate matter, PM)是指空气中分散的固体、液体悬浮物或固-液

颗粒混合物，PM2.5是空气动力学直径小于2.5 μm的颗粒物质，又称为细颗粒物，是近年来我国雾霾天气形成的主要元凶。PM2.5粒径小、比表面积大、组成复杂，易富集空气中的有毒有害物质，随呼吸可进入肺泡深部，甚至透过呼吸膜进入循环系统[1]，可能对人体多个系统造成损害，其中呼吸系统首当其冲。呼吸系统疾病种类繁多，病因复杂，病理机制多尚不清楚。研究表明，无论是短期暴露于PM2.5还是长期暴露于PM2.5，均会明显影响呼吸系统疾病的发生、发展及结局[2-3]。我国PM2.5污染严重程度高于国际水平，PM2.5的高污染水平也显著影响着我国民众健康，而针对机制的探索有望避免其不利影响。本文综述了近年来有关PM2.5对呼吸系统疾病的影响及其机制的研究进展。 1 PM2.5对呼吸系统疾病的影响

1.1 PM2.5对呼吸系统疾病总体发病率与死亡率的影响 近年来，大气PM2.5污染引起全社会高度关注。呼吸系统疾病的发病率与死亡率逐年上升，而令人心惊的是，PM2.5污染有不容忽视的作用。

TSAI等[4]利用台湾高雄2006-2010年呼吸系统疾病入院资料和大气PM2.5监测资料，探索了PM2.5与呼吸系统疾病住院治疗之间的关系，发现呼吸系统疾病入院人数的增加与寒冷季节PM2.5高浓度水平有着显著的相关性，PM2.5每增加1个四分位间距，肺炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)入院频率就会分别增加50%(95% CI：45%～55%)、40%(95% CI：25%～58%)和46%(95% CI：36%～57%)。

BADYDA等[5]研究2006-2011年波兰11个最大城市的肺癌和心肺疾病死亡率归因于PM2.5暴露的比例。研究结果表明，PM2.5的年均浓度从14.3变化到52.5 μg/m3，肺癌的平均人群归因分值从0.195变化到0.413，心肺疾病的平均人群归因分值从0.130变化到0.291。这一比例的实质数值转化为相当数量的死亡病例，在每10万居民中肺癌死亡病例在9.6至22.8例之间，心肺疾病死亡病例在48.6

至136.6例之间。LI等[6]分析了2004-2009年北京市呼吸系统疾病发病率和死亡率与PM2.5暴露之间的关系发现，在严重病例中，PM2.5每增加10 μg/m3，呼吸系统疾病的死亡率和发病率分别增加4.60%(95% CI：3.84%～4.60%)和4.48%(95% CI：3.53%～5.41%)，远远高于平均水平0.69%(95% CI：0.54%～0.85%) 和1.32%(95% CI：1.02%～1.61%)，并具有明显的季节性，冬季肺癌死亡率和发病率增加最明显。LIU等[7]利用我国1989年至2014年发表文献进行Meta分析PM2.5与呼吸系统疾病不良健康结局的相关关系，发现PM2.5每增加10 μg/m3将使呼吸系统疾病的死亡率增加0.50%(95% CI：0.30%～0.70%)，说明中国呼吸系统疾病不良健康结局与大气中PM2.5污染之间存在着密切联系。 1.2 PM2.5对肺功能及COPD的影响 肺功能检查是呼吸系统疾病的必要检查之一，对于早期检出肺、气道病变，鉴别呼吸困难或气道阻塞部位，评估肺部疾病的严重程度及预后等方面有重要的指导意义。而大气PM2.5暴露则对人群肺功能有着明显的不利影响。

有研究报道表明，与普通人群相比，交通相关PM2.5暴露使交警人群的1秒用力呼气容积(FEV1)和1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)明显降低[8]；并使其肺功能下降的速度增快[9]；居住地距离主干道越近的儿童队列，其FVC的降低与交通相关PM2.5暴露也有明显关系[10]。GEHRING等[11]利用欧洲空气污染影响队列研究(ESCAPE)中学龄期儿童的资料，观察住宅环境污染暴露对学龄期儿童肺功能的影响，发现PM2.5能够降低肺功能，虽然幅度很小，但具有统计学意义，PM2.5每增加5 μg/m3，FEV1则降低1.77%(95% CI：―3.34，―0.18%)。 COPD是一种常见的气道功能障碍性疾病，COPD的急性恶化以肺功能显著下降为主要表征，CORTEZ-LUGO等[12]以COPD患者为研究对象进行随访，评估PM2.5暴露对其肺功能的影响，发现PM2.5暴露每增加10 mg/m3，人群中咳嗽出现率增加33%，咳痰出现率增加23%，清晨呼气峰流速(PEF)平均减少1.4

L/min(95% CI：―2.8，―0.04)，夜间减少3.0 L/min (95% CI：―5.7，―0.3)。LI等[13]Meta分析了COPD的住院率和死亡率与大气PM2.5暴露的关系，发现PM2.5每增加10 μg/m3，COPD的住院率就会增加3.1%(95% CI：1.6%～4.6%)，死亡率就会增加2.5%(95% CI：1.5%～3.5%)，均具有统计学意义，说明PM2.5短期暴露能够显著增加COPD的住院率和死亡率。

1.3 PM2.5对呼吸道感染性疾病的影响 呼吸系统与外界相通，当人体免疫力较差时，外界病原体如病毒、细菌、支原体、衣原体等可通过呼吸道侵入体内，引起相关疾病，最常见的就是支气管炎、肺炎、肺结核等呼吸道感染性疾病。而大气PM2.5常常附着多种病原体，对呼吸道感染性疾病有着显著影响。

DARROW等[14]分析了1993-2010年亚特兰大和乔治亚洲0～4岁儿童毛细支气管炎、肺炎和上呼吸道感染的急诊就诊资料，研究了大气PM2.5短期暴露对儿童呼吸道感染性疾病急诊就诊率的影响，发现PM2.5的有机碳组分与肺炎和上呼吸道感染的急诊就诊率密切相关，其RR(95% CI)分别为1.020(1.000，1.040)和1.019(1.008，1.030)；PM2.5全颗粒与上呼吸道感染的RR(95% CI)为1.015(1.004，1.027)，说明PM2.5能够明显加重上下呼吸道感染。此外，JEDRYCHOWSKI等[15]为了研究产前接触PM2.5对婴幼儿早期反复支气管-肺部感染性疾病的影响，随访了214名儿童；从其产前开始至产后7年，并收集产前PM2.5暴露情况及产后急性支气管炎和肺炎的发生情况，发现反复支气管-肺部感染性疾病的发生率与产前PM2.5暴露水平存在着明显相关性，其OR值为2.44(95% CI： 1.12～5.36)，说明产前PM2.5暴露能够增加小儿呼吸道感染的易感性。

1.4 PM2.5对呼吸道过敏性疾病的影响 过敏性疾病从新生儿到老年人的各个年龄阶段都可能发生，往往具有明显的遗传倾向。而呼吸道过敏性疾病是其中较为常见也是较为严重的一类疾病，常见的主要为支气管哮喘(简称哮喘)、过敏性鼻炎等，

其病因与遗传因素及过敏原相关，常见的促发因素有空气污染、吸烟 、呼吸道病毒感染、妊娠、剧烈运动、气候转变及精神因素等。

FAN等[16]Meta分析了PM2.5短期暴露与哮喘急诊就诊率之间的关系，发现PM2.5在高浓度水平时，每增加10 μg/m3，哮喘急诊就诊率增加1.5%(95% CI：1.2%、1.7%)；儿童就诊率(3.6%，95% CI：1.8%，5.3%)比成人就诊率(1.7%，95% CI：0.7%，2.8%)增加更加明显；且具有季节性，在温暖季节的就诊率(3.7%，95% CI：0.5%，6.9%)比寒冷季节(2.6%，95% CI：0.7%，4.6%)增加幅度高；说明PM2.5短期暴露能够显著增加哮喘的急诊就诊率。其中儿童是高危人群，温度越高，哮喘发病率就越高。

此外，众多研究对PM2.5暴露是否可使呼吸道过敏性疾病恶化及其恶化机制进行了探讨。有研究表明，PM2.5能够明显增加小儿哮喘的复发率，PM2.5[每周四分位间距(IQR)增加6.7 μg/m3]与儿童哮喘相关症状(气喘、活动受限及夜间醒来)出现频率增加呈现出很强的联系，使其FEV1百分预测值下降0.9%(95% CI：―1.8，0.0)，还可使变异性哮喘儿童的FEV1下降1.4%(95% CI：―2.7，―0.2)[17]。而WANG等[18]则征集了2 661名幼儿园儿童为研究对象，该人群中有12.6%患有过敏性哮喘，30%患有过敏性鼻炎，研究发现，过敏原尘螨明显增加了这两种疾病的发病危险，其OR(95% CI)分别为2.15(1.53～3.03)和1.94(1.46～2.58)，PM2.5也明显增加了这两种疾病的发病危险，其OR(95% CI)分别1.45(1.07～1.97)和1.54(1.03～2.32)，最严重的是过敏原尘螨和PM2.5在哮喘的发病中呈现出一种协同作用。

1.5 PM2.5对肺癌的影响 导致肺癌的原因有很多，目前可以确定的有吸烟、氡接触、烹调烟雾和石棉等，但PM2.5是否是引起肺癌的一种新病因，至今仍未确定。 GUO等[19]利用一个空间-年龄-时期-队列模型来评估肺癌与PM2.5暴露的相对危险度，结果表明，当PM2.5在2年内平均增加10 mg/m3时，肺癌的相对危

险度：男性为1.055(95% CI：1.038，1.072)，女性为1.149(1.120，1.178)，城市地区为1.060(1.044，1.075)，农村人口为1.037(0.998，1.078)，30～65岁人口为1.074(1.052，1.096)，75岁以上人口为1.111(1.077，1.146)，说明肺癌发生率的上升与PM2.5显著相关，应采取措施来降低大气中PM2.5的浓度。FU等[20]利用生态分析法，分析了中国PM2.5浓度与肺癌死亡率之间的关系，利用线性回归发现，2008年PM2.5的浓度与男性肺癌死亡率、女性肺癌死亡率及肺癌总死亡率之间存在着明显的正相关，其相关系数分别为0.464、0.475 和0.471，用地理加权回归模型(GWR)分析，能更好解释PM2.5浓度与男性肺癌死亡率、女性肺癌死亡率及肺癌总死亡率之间的正相关，其决定系数为0.654、0.710和0.672。

RAASCHOU等[21]则评估了欧洲环境空气污染与欧洲人群肺癌发生率之间的关系，Meta分析了来自欧洲9个国家的17个队列研究资料，发现PM2.5每增加10 μg/m3，肺腺癌发生的风险比(HR)为1.55(95% CI 1.05～2.29]，具有显著统计学意义，说明欧洲大气颗粒物的污染可导致肺癌的增加。YANG等[22]则探索了中国大气污染与肺癌发病率和死亡率之间的关系，Meta分析了21个队列研究的结果，发现PM2.5每增加10 μg/m3，肺癌的死亡风险增加了7.23%(95% CI： 1.48～13.31)；此外，在从未吸烟的人群中，PM2.5每增加10 μg/m3，肺癌RR为1.18(95% CI：1.06～1.32)，说明PM2.5暴露与肺癌风险的增加有明显相关性。 以上流行病学研究结果显示，PM2.5暴露与肺癌发生率和死亡率增加均呈正相关。 2 PM2.5对呼吸道健康影响的主要机制

2.1 活性氧(ROS)的氧化损伤学说 ROS包括含氧自由基、过氧化氢及其下游产物过氧化物和羟化物等，参与细胞生长增殖、发育分化、衰老和凋亡等生理病理过程。然而，在时间及外界因素的影响下，当细胞结构发生明显破坏时，ROS可急剧增多，该种现象常被称为氧化应激。氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向

于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。 既往研究者在体内实验与体外实验中，均证实了PM2.5能够诱导肺组织发生氧化应激损伤。LIN等[23]研究了PM2.5处理的大鼠肺组织和周围血的氧化应激损伤，发现大鼠暴露于PM2.5 7～14 d，肺组织中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性明显降低，丙二醛(MDA)的含量明显升高。XU等[24]体外培养人支气管上皮细胞16HBE细胞，发现PM2.5能够诱导支气管上皮细胞氧化应激损伤，其机制可能与调节JAK/STAT氧化应激转导通路及释放相关细胞因子如白介素-6(IL-6)有关。舒娟等[25]研究发现，PM2.5可加剧慢阻肺小鼠肺泡巨噬细胞吞噬能力下降，而这可能与恶化氧化应激状态有关。刘婷等[26]研究了太原市雾霾天气下采集的PM2.5对肺泡巨噬细胞的毒性作用，发现随着PM2.5浓度的增加，肺泡巨噬细胞存活率、超氧化物歧化酶(SOD)和GSH-Px活性下降，细胞培养上清中MDA含量升高，细胞内ROS含量和Ca2+浓度均升高，并呈现剂量-效应关系，细胞早期凋亡率明显增加，揭示了太原市灰霾PM2.5可引起肺泡巨噬细胞发生氧化应激损伤。 2.2 炎症相关因子激活学说 炎症反应是机体抵抗外来刺激的一种保护机制，但当炎症介质产生过多时，对机体及其细胞会产生极大损害，炎症介导着呼吸系统的各种难治性疾病，如COPD、哮喘等。

段争等[27-28]研究了PM2.5暴露对肺部肺炎克雷伯菌属感染易感性及细菌清除的影响，发现PM2.5能够明显增加肺部肺炎克雷伯菌属感染的易感性，降低对该细菌的清除速度，其机制可能与支气管黏膜纤毛系统的损伤及细胞因子的相互作用有关；此外，还发现PM2.5暴露可能通过上调肺组织TLR2及TLR4表达和增加白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及转化生长因子-β1(TGF-β1)分泌，明显加重大鼠博来霉素诱发的肺纤维化。

PM2.5能够诱发肺部炎症，促进呼吸道细胞释放炎症介质如IL-8及TNF-α等。YAN等[29]体外培养BEAS-2B细胞和THP-1细胞并暴露于PM2.5，发现PM2.5

全颗粒可呈剂量依赖式诱导IL-8基因的表达，PM2.5的水溶性和不溶水部分均可诱导IL-8基因表达。翟文慧等[30]测定了2013年北京城区PM2.5对A549细胞的炎症损伤作用，发现随着PM2.5浓度的升高，IL-6、TNF-α表达水平明显增高；随着PM2.5干预时间的延长，IL-6、TNF-α表达水平亦明显增高。HONDA等[31]于2013年收集了日本工业区和市区的PM2.5提取物，研究结果发现，上述PM2.5的有机提取物可以刺激气道上皮细胞产生IL-6，并引起炎症反应。 2.3 基因毒性学说 对人体基因表达差异的研究有助于疾病病因的探索，疾病早期诊断和治疗，常见的信号通路也可以引起下游基因表达的调节、细胞内酶活性的变化、细胞骨架构型和DNA合成改变等，PM2.5通过诱导细胞损害有关的基因和通路而影响肺部疾病。

ZHOU等[32]使16HBE细胞暴露于不同浓度的PM2.5(采集于中国北京)，用RNA-seq方法检测可能与PM2.5诱导16HBE细胞损害有关的基因和通路，共检测了539个基因，结果发现，当16HBE细胞暴露于25 μg/mL的PM2.5时，有283个基因表达上调，256个基因表达下调，与对照组相比，表达差异均具有统计学意义。DING等[33]通过全基因组方法，探索PM2.5诱导人类肺毒性的基因和通路，体外培养HBE细胞，分别暴露于不同浓度的PM2.5悬浊培养液，发现200 μg/mL和500 μg/mL的PM2.5组分别有970个基因和492个基因表达水平明显改变，这些基因涉及到炎症反应、免疫反应、氧化应激反应及DNA损伤刺激等；通路分析发现有13条通路被明显干扰，除了细胞色素P450介导的外源物代谢途径外，其他均为常见的信号通路。

2.4 细胞凋亡学说 细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，是一种特殊的细胞死亡类型，是受多基因严格控制的过程。但凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系。能够诱发细胞凋亡的因素很多，如射线、药物等。LIU等[34]研究了烹调油烟源性的PM2.5对原代胎儿肺泡Ⅱ型上皮细胞的影响，发现PM2.5

能够引起肺泡Ⅱ型上皮细胞毒性作用，其机制可能与增强氧化应激损伤，通过内质网途径诱导细胞过度凋亡等有关。刘婷等[26]发现太原市灰霾PM2.5可引起肺泡巨噬细胞发生氧化应激损伤，并引起细胞凋亡。HUANG等[35]在蛋白质组学的层面上探索了PM2.5对A549的细胞毒性，发现PM2.5水溶性提取物(WSPE)对A549产生细胞毒性的机制，可能与经p53、c-Myc和p21通路诱导细胞凋亡有关。

2.5 细胞自噬学说 细胞自噬又称Ⅱ型程序性细胞死亡，是细胞对持续性内外刺激的一种非损伤性应答反应，可将生理或病理引起破损的细胞器及蛋白质等大分子在单位膜包裹的囊泡中大量降解。当细胞出现氧化应激损伤，可出现线粒体DNA损伤及线粒体肿胀等线粒体损伤，从而导致自噬的发生。

DENG等[36]用PM2.5干预人体外培养的A549细胞，观察到A549细胞发生了自噬，随着PM2.5干预浓度和干预时间的增加，自噬相关的微管结合蛋白轻链3(LC3)明显积累，自噬相关蛋白Atg5和Beclin1 mRNA的表达明显增多。LIU等[37]用PM2.5干预体外培养的BEAS-2B细胞，利用电子显微镜、免疫荧光染色及免疫印迹等方法确定了PM2.5能够诱导BEAS-2B细胞自噬，其机制可能与抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导通路有关。

2.6 细胞周期紊乱学说 细胞周期与信号转导、基因转录、细胞凋亡、DNA修复及细胞分化等多种生命活动密切相关。细胞周期调控蛋白的降解，控制着细胞周期内一系列事件运行的顺序、方向和协调。细胞周期监控机制的破坏，最终可导致细胞的失控性生长(肿瘤)或细胞生长、复制及分裂的终止(凋亡)。PM2.5可通过影响人支气管上皮细胞周期而影响呼吸道疾病的发生发展。

LONGHIN等[38]探索了城市PM2.5诱导BEAS-2B细胞周期损害及其可能机制，发现经米兰冬季的PM2.5暴露3 h，就可以明显改变细胞周期，G2期细胞明显增多，该作用可能与Chk2磷酸化作用增强有关；暴露10 h，可发现有丝分裂纺锤

丝严重畸变；暴露24 h，发现有丝分裂中期/后期明显延迟，导致四倍体G1细胞和细胞微核明显增多。这说明米兰的PM2.5能够诱导细胞周期发生明显改变，导致细胞内双核和微核的增多。

2.7 其他相关机制 除上述主要机制外，尚有研究发现PM2.5通过激活Notch信号通路，上调气管内皮素(ET)受体表达等。Notch信号影响细胞正常形态发生的多个过程，包括多能祖细胞的分化、细胞凋亡、细胞增殖及细胞边界的形成。GU等[39]发现PM2.5通过影响Notch信号通路参与了COPD小鼠的免疫失衡，PM2.5可以促进Notch信号通路的过度激活加重COPD。WANG等[40]发现PM2.5能够明显上调气管ET受体的表达，通过MEK1/2和P38通路上调ETB受体，通过JNK和P38通路上调ETA受体，从而影响呼吸系统。LI等[41]发现PM2.5暴露能够诱导大鼠肺部的损伤作用，其机制可能与线粒体分裂-融合功能失调、ROS生成、线粒体脂质过氧化及细胞内稳态失调有关。 3 总结与展望

PM2.5严重影响着呼吸系统阻塞性疾病、感染性疾病、过敏性疾病及肿瘤等的发生和发展，明显增加了呼吸系统疾病的发病率和死亡率，其机制可能与氧化应激、炎症反应、基因毒性、细胞凋亡、细胞自噬及细胞周期紊乱等有关。PM2.5对呼吸系统的影响及作用机制有待进一步探讨。应利用已有的研究为进一步探索PM2.5损伤机制，以及降低其对呼吸系统的危害，制订切实可行的方案。相信在不久的将来，随着各学科研究的参与和对PM2.5观察和研究的增多，将更充分认识PM2.5，其与呼吸系统疾病的研究也将不断取得新的突破，对其危害的防治将会有更多切实可行的策略。 参考文献：

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