AMPK信号通路在肝癌中的研究进展

AMPK信号通路在肝癌中的研究进展

原发性肝癌发病率在全世界常见恶性肿瘤中位居第5位，死亡率位居第3位，其中90%以上的原发性肝癌属肝细胞肝癌。AMPK信号通路是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白通路，是广泛存在于哺乳动物体内的一种能量调节器，通过促进分解代谢、抑制合成代谢来调控肿瘤细胞的生长代谢。有研究证实当AMPK在肝脏中频繁发生异常表达及激活突变，其通过多种机制促进肝癌的发生发展，而且与肝癌的治疗及预后密切相关。因此，AMPK信号通路可作为一个新的靶标，为肝癌的诊断和治疗提供新的策略与思路。

恶性肿瘤是全球的公共健康问题，而原发性肝癌发病率在全球常见恶性肿瘤中位居第5位，死亡率排第3位[1]。从组织学划分上，原发性肝癌可分为三种类型，分别为肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管细胞肝癌和混合型肝癌，而其中肝细胞肝癌占了90%以上。流行病学调查显示，HCC在不同的地区发病率有所不同，其中高发病率集中在东南亚和撒哈拉沙漠以南的非洲这些发展中国家，而发达国家的发病率相对较低，如北美、南美以及北欧这些国家。导致HCC的致病因素很多，其中病毒性肝炎引起HCC占绝大多数，此外脂肪肝、黄曲霉素、酗酒以及不洁水的长期饮用均是引起HCC的高危因素。由于HCC起病隐匿、发展速度快、恶性程度高且缺乏典型的临床表现，导致多数患者在确诊时已处于晚期，出现肿瘤的远处转移。肝癌一旦发生其他脏器的转移则明显影响预后，术后生存率也随之降低，这是引起肝癌死亡的重要因素。因此，對肝癌发生、发展的早认识及有效治疗成为新的挑战。

AMPK广泛存在于动植物体内，是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸结合蛋白，其作为一种能量平衡器，在能量代谢调节方面起到关键性作用，而且对肿瘤细胞的生长、增殖、自噬、新生血管形成、侵袭转移、应激反应和极性调控方面均具有重要意义。有研究显示，AMPK的磷酸化和肝癌组织大小呈明显负相关[2]。本文通过综述AMPK信号通路在肝癌发生、发展过程中的作用机制，探讨AMPK信号通路作为肝癌诊断、治疗靶标的前景。

1 AMPK的结构及信号通路的调节

AMPK是广泛存在于动植物体内的重要蛋白激酶，它是由α、β和γ3个亚基组成的异源三聚体复合物[3]。这3个亚基共由7个基因编码（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3），不同的亚单位可以自由排列组合形成不同的AMPK三聚体，人体肝脏中AMPK复合体主要为α1β2γ1型。α亚基为催化亚基，β和γ亚基为调节亚基。α亚基由N末端Thr172催化结构域、C末端β和γ亚基结合域以及两个区域中间的自抑制结构域（AID）组成，其中Thr172位点磷酸化是AMPK激活的标志。β亚基中N末端多个区域可以被豆蔻酰化和磷酸化，位于C末端和N末端之间的糖原结合域（CBM/GBM）可以结合糖原，抑制AMPK的活性，C末端的结构域主要起到链接α亚基和γ亚基的作用，β亚基对AMPK组装和定位十分重要。γ亚基有

4个重复串联的CBS序列构成的核苷酸结合位点，其中1和3位点主要结合ATP，当细胞处于能量下限时，ATP则会被AMP所替代，通过变构效应激活AMPK[4]。2.3 AMPK与肝癌的靶向治疗 随着诊断技术的发展以及治疗手段的多样化，HCC治疗由原来的外科治疗变为了集手术、放化疗、移植、免疫靶向治疗为一体的复合治疗模式，其中靶向治疗由于其特异性强、毒副作用弱等优点成了近些学者研究的热点。鉴于HCC病理特点，它的治疗和预后主要取决于临床分期，晚期肝癌的治疗非常困难，极具挑战性，实现肿瘤的早期诊断及治疗显得尤为重要。研究证实，AMPK信号通路不仅可影响肿瘤细胞的增殖、侵袭转移，而且还具有抗肿瘤和逆转肿瘤多重耐药的作用。其中PI3K/AKT/mTOR信号通路的表达异常与HCC的肝内转移、血管浸润和恶性程度密切相关。目前依赖PI3K/AKT/mTOR信号通路的肝癌靶向治疗药物，如Everolimus、CC-223等正在进行治疗肝细胞癌的临床试验中。CTAB（一种纳米材料合成中的打孔剂）通过依赖AMPK信号通道也可起到抗肝癌的作用。有研究表明黄连素及其他影响细胞内能量代謝相关药物均可通过以AMPK为靶点来起到抗肿瘤的作用[18]。目前，索拉非尼是临床上唯一批准用于肝癌治疗的分子靶向药物，在使用的过程中仍存在一些问题，如可能造成严重的不良反应及沉重的经济负担，因此特异的靶向药物及个体化的用药方案是后续药物研发者们应该关注的地方。

3 展望

综上所述，在肿瘤整个代谢过程中，AMPK扮演着重要的角色，它通过复杂而又精细的调控网络，对肿瘤的发展及转归施以影响。但关于此信号通路在转移性肝癌引起的恶性腹腔积液中的表达情况，以及在恶性肿瘤的不同组织分型中的表达的异同及其分子机制等，目前鲜见报道，笔者有关此方面的研究正在进行中。虽然AMPK信号通路在肝癌中许多调节机制仍不清楚，但随着医学诊疗技术的发展、诊疗手段的提高、对疾病研究的深入以及药物研发的不断投入，相信AMPK信号通路可以为肝癌的靶向治疗药物的开发提供新的方向和机遇，为肝癌的治疗和预后提供新的策略与思路，最终使患者受益。

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