(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104447557 A (43)申请公布日(43)申请公布日 2015.03.25
(21)申请号 201410660166.6(22)申请日 2014.11.19
(71)申请人苏州大学
地址215100 江苏省苏州市相城区济学路8
号(72)发明人曾润生 周春梅 邹建平
(74)专利代理机构苏州市中南伟业知识产权代
理事务所(普通合伙) 32257
代理人杨明(51)Int.Cl.
C07D 231/12(2006.01)C07D 233/60(2006.01)C07D 233/58(2006.01)C07D 233/56(2006.01)
权利要求书1页 说明书12页
(54)发明名称
一种N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法(57)摘要
本发明公开了一种N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，所述方法包括：以芳基卤代烃和吡唑或咪唑为底物，以铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱、含氮配体存在及氮气保护下于20℃-120℃反应6-48小时，反应结束后反应液分离提纯获得N-芳基吡唑类化合物或N-芳基咪唑类化合物。利用本发明的方法制得的产物，既可直接使用，又可以作为底物用于其他反应中，且采用的反应条件温和，操作步骤和后处理过程简单，产率高，适合于大规模生产。 C N 1 0 4 4 4 7 5 5 7 A CN 104447557 A
权 利 要 求 书
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1.一种N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括：
以芳基卤代烃和吡唑或咪唑为底物，以铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱、含氮配体存在及氮气保护下于20℃-120℃反应6-48小时，反应结束后反应液分离提纯获得结构如式(I)和(II)所示的N-芳基吡唑类化合物或N-芳基咪唑类化合物：
其中，式(I)和式(II)中R为烷氧基、烷基、氢、硝基、卤素或酰胺基。
2.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲亚砜、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为氯化铜、醋酸铜、碘化亚铜、硫酸铜或氧化铜。
4.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：R为甲氧基、乙氧基、甲基、氢、硝基、氯或乙酰胺基。
5.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述含氮配体为L-脯氨酸、联吡啶、吡咯烷酮、联咪唑或1，10-菲啰啉。
6.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，
所述碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、Et3N、NaOH或KOH。其特征在于：
7.根据权利要求1-6任一项所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述芳基卤代烃、吡唑或咪唑、碱、铜盐、含氮配体及有机溶剂的摩尔比为1-3∶1-4∶1-5∶0.1-1∶0.1-1∶100-200。
8.根据权利要求7所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述铜盐的用量为5-50mmol％。
9.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述分离提纯方法如下：反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤、浓缩和柱层析分离过程，获得N-芳基吡唑类化合物或N-芳基咪唑类化合物。
10.根据权利要求9所述的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：在所述柱层析分离过程中，采用乙酸乙酯和石油醚作为展开剂。
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一种N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备
方法
技术领域
[0001]
本发明涉及一种C-N偶联反应，尤其涉及一种铜盐催化芳基卤代烃与吡唑或咪唑
发生C-N偶联反应制备N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的方法。
背景技术
[0002] N-芳基吡唑和N-芳基咪唑衍生物广泛存在于多种天然产物中，是天然生物碱的全合成中的构建骨架。N-取代吡唑和N-取代咪唑类化合物具有抗菌、消炎、抗病毒、抗癌等生理和和药用活性，如Strobilurins类杀菌剂，农药杀菌剂吡唑咪菌酯，除草剂吡草醚，临床II/III试验的治疗慢性白血病的药物AMN107。它们中一些已被使用于细菌、病毒和肿瘤疾病治疗中，一些已经在新农药创制中广泛应用，因而含N-芳基吡唑和N-芳基咪唑骨架的化合物及其衍生物的合成以及性能研究一直是研究的热点。[0003] 然而，现有的芳基卤代烃与含氮杂环的胺基化反应大都是在较高温度、惰性气体保护下进行，反应条件比较苛刻，操作步骤和后处理过程复杂，产率低。发明内容
本发明的目的是提出一种反应条件温和，操作步骤和后处理过程简单，产率高，适合于大规模生产的N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法。[0005] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0006] 本发明提供了一种N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，所述方法包括：
[0007] 以芳基卤代烃和吡唑或咪唑为底物，以铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱、含氮配体存在及氮气保护下于20℃-120℃反应6-48小时，反应结束后反应液分离提纯获得结构如式(I)和(II)所示的N-芳基吡唑类化合物或N-芳基咪唑类化合物：
[0004] [0008]
其中，式(I)和式(II)中R为烷氧基、烷基、氢、硝基、卤素或酰胺基。
[0010] 优选的，所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲亚砜、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。[0011] 优选的，所述催化剂为氯化铜、醋酸铜、碘化亚铜、硫酸铜或氧化铜。[0012] 优选的，R为甲氧基、乙氧基、甲基、氢、硝基、氯或乙酰胺基。
[0009]
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优选的，所述含氮配体为L-脯氨酸、联吡啶、吡咯烷酮、联咪唑或1，10-菲啰啉。[0014] 优选的，所述碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、Et3N、NaOH或KOH。[0015] 优选的，所述芳基卤代烃、吡唑或咪唑、碱、铜盐、含氮配体及有机溶剂的摩尔比为1-3∶1-4∶1-5∶0.1-1∶0.1-1∶100-200。[0016] 优选的，所述铜盐的用量为5-50mmol％。[0017] 优选的，所述分离提纯方法如下：反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤、浓缩和柱层析分离过程，获得N-芳基吡唑类化合物或N-芳基咪唑类化合物。[0018] 优选的，在所述柱层析分离过程中，采用乙酸乙酯和石油醚作为展开剂。[0019] 本发明的有益效果为：
[0020] 本发明提供了一种N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，以芳基卤代烃和吡唑或咪唑为底物，以铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱、含氮配体存在及氮气保护下于20℃-120℃反应6-48小时，反应结束后反应液分离提纯获得N-芳基吡唑类化合物或N-芳基咪唑类化合物。利用本发明的方法制得的产物，既可直接使用，又可以作为底物用于其他反应中，且采用的反应条件温和，操作步骤和后处理过程简单，产率高，适合于大规模生产。
具体实施方式
[0021] 下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0022] 本发明提供了一种N-芳基吡唑类化合物和N-芳基咪唑类化合物的制备方法，以芳基卤代烃和吡唑或咪唑为底物，以铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱、含氮配体存在及氮气保护下于20℃-120℃反应6-48小时，反应结束后反应液分离提纯获得结构如式(I)和(II)所示的N-芳基吡唑类化合物或N-芳基咪唑类化合物：
[0023]
其中，式(I)和式(II)中R为烷氧基、烷基、氢、硝基、卤素或酰胺基。更优选的，
R为甲氧基、乙氧基、甲基、氢、硝基、氯或乙酰胺基。[0025] 优选的，有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲亚砜、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。催化剂为氯化铜、醋酸铜、碘化亚铜、硫酸铜或氧化铜。含氮配体为L-脯氨酸、联吡啶、吡咯烷酮、联咪唑或1，10-菲啰啉。碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、Et3N、NaOH或KOH。芳基卤代烃、吡唑或咪唑、碱、铜盐、含氮配体及有机溶剂的摩尔比为1-3∶1-4∶1-5∶0.1-1∶0.1-1∶100-200。更优选的，铜盐的用量为5-50mmol％。
[0026] 利用本发明的方法制得的产物，既可直接使用，又可以作为底物用于其他反应中，
[0024]
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且采用的反应条件温和，操作步骤和后处理过程简单，产率高，适合于大规模生产。[0027] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。[0028] 实施例1 1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑的合成[0029] 以对碘苯甲醚，吡唑作为原料，反应式如下：
[0030]
[0031]
(1)将对碘苯甲醚0.234g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，L-脯氨酸0.017g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，二甲亚砜(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。
(2)薄层色谱(TLC)跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。[0033] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物1(产率74％)。
1
[0034] 产物1的分析结果如下：黄色固体，m.p.40-42℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.83(s，3H，CH3)，6.43(t，J＝2.0Hz，1H，CH)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.58(d，J＝
13
9.0Hz，2H，ArH)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H，CH)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H，CH)；C NMR(75MHz，CDCl3)：δ138.97，129.12，128.37，127.19，125.00，118.08，115.41，25.85；HRMS calcd.for C10H10N20[M]+：174.0793；found：174.0794。[0035] 本实施例使用取代碘苯作为反应起始物，原料易得，种类繁多，生产成本低，反应收率较高。
[0036] 实施例2 1-(4-乙氧苯基)-1H-吡唑的合成[0037] 以对碘苯乙醚，吡唑作为原料，反应式如下：
[0032] [0038]
(1)将对碘苯乙醚0.248g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，NaOH0.08g(2mmol)，二甲亚砜(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0040] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙
[0039]
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酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0041] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物2(产率72％)。
1
[0042] 产物2的分析结果如下：黄色固体，m.p.69-70℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，4.02-4.08(m，2H，CH2)，6.43(t，J＝2.1Hz，1H，CH)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.57(d，J＝9.1Hz，2H，ArH)，7.69(s，1H，CH)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H，
13
CH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ157.82，140.83，134.10，127.07，121.12，115.26，107.40，64.03，15.09；HRMS calcd.for C11H12N20[M]+：188.0950；found：188.0949。[0043] 实施例3 1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑的合成[0044] 以对甲基碘苯，吡唑作为原料，反应式如下：
[0045]
(1)将对甲基碘苯0.218g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMF(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0047] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0048] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物3(产率56％)。
1
[0049] 产物3的分析结果如下：淡黄色固体，m.p.33-35℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H，CH3)，6.46(t，J＝1.8Hz，1H，CH)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.58(d，J＝
13
8.4Hz，2H，ArH)，7.72(s，1H，CH)，7.89-7.90(d，1H，CH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.17，137.61，136.65，130.33，127.09，119.57，107.71，21.34；HRMS calcd.for C10H10N2[M]+：158.0844；found：158.0843。
[0050] 实施例4 1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑的合成[0051] 以邻甲基碘苯，吡唑作为原料，反应式如下：
[0046] [0052]
[0053]
(1)将邻甲基碘苯0.218g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加
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入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0054] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0055] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物4(产率87％)。
1
[0056] 产物4的分析结果如下：黄色液体；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H，CH3)，6.46(t，J＝1.9Hz，1H，CH)，7.27-7.35(m，4H，ArH)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H，CH)，7.74(s，1H，
13
CH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.66，138.14，134.14，131.67，130.93，128.77，126.94，126.56，106.57，18.47；HRMS calcd.for C10H10N2[M]+：158.0844；found：158.0844。[0057] 实施例5 1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑的合成[0058] 以间甲基碘苯，吡唑作为原料，反应式如下：
[0059]
(1)将间甲基碘苯0.218g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0061] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0062] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物5(产率82％)。
1
[0063] 产物5的分析结果如下：黄色液体；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.42(s，1H，CH)，6.46(t，J＝1.9Hz，1H，CH)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.55(s，1H，ArH)，7.72(s，1H，CH)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H，
13
CH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.33，140.50，139.92，129.60，127.63，127.19，120.41，116.61，107.85，21.88；HRMS calcd.for C10H10N2[M]+：158.0844；found：158.0844。[0064] 实施例6 1-苯基-1H-吡唑的合成[0065] 以碘苯，吡唑作为原料，反应式如下：
[0060] [0066]
[0067]
(1)将碘苯0.203g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加
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入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0068] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0069] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物6(产率70％)。
1
[0070] 产物6的分析结果如下：黄色液体；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.43(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，7.22-7.27(m，1H，ArH)，7.41(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.65(s，1H，ArH)，7.67(d，J
13
＝0.4Hz，1H，ArH)，7.70(s，1H，CH)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H，CH)；C NMR(75MHz，CDCl3)：δ141.28(d，J＝6.1Hz)，140.39，129.63(d，J＝6.2Hz)，126.95(d，J＝5.0Hz)，126.64(d，J＝6.2Hz)，119.39(d，J＝6.1Hz)，107.80(d，J＝6.0Hz)；HRMS cal cd.for C9H8N2[M]+：144.0687；found：144.0687。
[0071] 实施例7 1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑的合成[0072] 以对硝基碘苯，吡唑作为原料，反应式如下：
[0073]
(1)将对硝基碘苯0.248g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，NaOH 0.08g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0075] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0076] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物7(产率68％)。
1
[0077] 产物7的分析结果如下：黄色固体；m.p.170-171℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.57(m，1H，CH)，7.81(s，1H，CH)，7.89(d，J＝9.1Hz，2H，ArH)，8.05(d，J＝2.5Hz，
13
1H，CH)，8.35(d，J＝9.1Hz，2H，ArH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ145.62，144.61，143.02，127.30，125.63，118.82，109.60；HRMS calcd.for C9H7N3O2[M]+：189.0538；found：189.0539。
[0078] 实施例8 1-(3-氯苯基)-1H-吡唑的合成[0079] 以间氯碘苯，吡唑作为原料，反应式如下：
[0074] [0080]
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(1)将间氯碘苯0.238g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联吡啶0.024g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0082] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0083] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物8(产率15％)。
1
[0084] 产物8的分析结果如下：白色固体；m.p.31-32℃；H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.45(d，J＝1.7Hz，1H，CH)，7.24(t，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.71(s，1H，ArH)，7.73(d，J＝1.8，1H，CH)，7.89(d，J＝
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2.0Hz，1H，CH)；C NMR(75MHz，CDCl3)：δ141.92，141.45，135.60，130.87，127.17，126.75，119.79，117.33，108.54；HRMS calcd.for C9H7ClN2[M]+：178.0298；found：178.0299。[0085] 实施例9 1-(4-甲氧苯基)-1H-咪唑的合成[0086] 以对碘苯甲醚，咪唑作为原料，反应式如下：
[0081] [0087]
(1)将对碘苯甲醚0.234g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，1，10-菲啰啉0.027g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，二甲亚砜(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0089] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0090] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物9(产率32％)。
1
[0091] 产物9的分析结果如下：黄色固体，m.p.59-61℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：
[0088]
δ3.75(s，3H，OCH3)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H，CH)，7.20(d，J
13
＝8.8Hz，2H，ArH)，7.68(s，1H，CH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ159.16，136.13，130.95，
174.0793；found：130.36，123.40，119.07，115.18，55.88；HRMS calcd.for C10H10N20[M]+：
174.0792。
[0092] 实施例10 1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑的合成
9
CN 104447557 A[0093] [0094]
说 明 书
8/12页
以对甲基碘苯，咪唑作为原料，反应式如下：
(1)将对甲基碘苯0.218g(1.0mmol)，咪唑0.069g(1.0mmol)，CuCl2·2H2O 0.028g(0.15mmol)，吡咯烷酮0.016g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0096] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0097] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物10(产率58％)。
[0095]
1
产物10的分析结果如下：绿色固体，m.p.50-51℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：
13
δ2.37(s，3H，CH3)，7.24(s，6H，ArH，CH)，7.83(s，1H，CH)；C NMR(75MHz，CDCl3)：δ137.64，135.31，132.64，130.91，130.58，121.62，119.24，21.19；HRMS calcd.for C10H10N2[M]+：158.0844；found：158.0842。
[0099] 实施例11 1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑的合成[0100] 以邻甲基碘苯，咪唑作为原料，反应式如下：
[0098]
[0101]
(1)将邻甲基碘苯0.218g(1.0mmol)，咪唑0.069g(1.0mmol)，CuCl2·2H2O 0.028g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0103] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0104] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物11(产率65％)。
1
[0105] 产物11的分析结果如下：黄色液体，H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H，CH3)，6.98(s，1H，CH)，7.01(s，2H，ArH)，7.05(s，1H，ArH)，7.10(s，1H，ArH)，7.17(t，J＝7.7Hz，
13
1H，CH)，7.68(s，1H，CH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.34，137.60，135.89，130.61，129.99，128.53，122.38，118.68(d，J＝24.7Hz)，21.74；HRMS calcd.for C10H10N2[M]+：158.0844；found：158.0843。
[0102]
10
CN 104447557 A[0106]
说 明 书
9/12页
实施例12 1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑的合成[0107] 以间甲基碘苯，咪唑作为原料，反应式如下：
[0108]
(1)将间甲基碘苯0.218g(1.0mmol)，咪唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0110] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0111] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物12(产率71％)。
1
[0112] 产物12的分析结果如下：绿色液体，H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.31(s，3H，
13
CH3)，7.04-7.28(m，6H，ArH，CH)，7.77(s，1H，ArH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.37，137.72，136.06，135.83，130.80，130.03，128.55，122.40，118.83，21.77；HRMS calcd.for C10H10N2[M]+：158.0844；found：158.0843。
[0113] 实施例13 1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑的合成[0114] 以对硝基碘苯，咪唑作为原料，反应式如下：
[0109] [0115]
[0116]
(1)将对硝基碘苯0.248g(1.0mmol)，咪唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。
(2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0118] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物13(产率86％)。
1
[0119] 产物13的分析结果如下：黄色固体；m.p.206-207℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(s，1H，CH)，7.39(s，1H，CH)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，8.00(s，1H，CH)，8.40(d，
13
J＝9.0Hz，2H，ArH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.25，142.01，135.44，131.80，125.86，121.10，117.71；HRMS calcd.for C9H7N3O2[M]+：189.0538；found：189.0539。
[0117]
11
CN 104447557 A[0120]
说 明 书
10/12页
实施例14 1-(3-氯苯基)-1H-咪唑的合成[0121] 以间氯碘苯，咪唑作为原料，反应式如下：
[0122]
(1)将间氯碘苯0.238g(1.0mmol)，咪唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联吡啶0.024g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0124] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0125] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物14(产率15％)。
[0123]
1
产物14的分析结果如下：黄色液体；H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(s，1H，CH)，
7.17(s，1H，CH)，7.20(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)，7.31(d，J＝7.9Hz，
13
1H，CH)，7.76(s，1H，ArH)；C NMR(75MHz，CDCl3)：δ138.37，135.60，135.56，131.13，130.87，127.61，121.63，119.50，118.15；HRMS calcd.for C9H7ClN2[M]+：178.0298；found：178.0297。
[0127] 实施例15 1-(4-甲氧苯基)-1H-咪唑的合成[0128] 以对碘苯甲醚，咪唑作为原料，反应式如下：
[0126]
[0129]
(1)将对碘苯甲醚0.234g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，CuI 0.030g(0.15mmol)，2，2-联吡啶0.024g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，二甲亚砜(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0131] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0132] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物15(产率35％)。
[0130]
1
产物15的分析结果如下：黄色固体，m.p.59-61℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ3.75(s，3H，OCH3)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H，CH)，7.20(d，J
13
＝8.8Hz，2H，ArH)，7.68(s，1H，CH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ159.16，136.13，130.95，
[0133]
12
CN 104447557 A
说 明 书
11/12页
130.36，123.40，119.07，115.18，55.88；HRMS calcd.for C10H10N20[M]+：174.0793；found：174.0792。
[0134] 实施例16 1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑的合成[0135] 以对甲基溴苯，吡唑作为原料，反应式如下：
[0136]
(1)将对甲基溴苯0.170g(1.0mmol)，吡唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0138] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0137]
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物16(产率89％)。
1
[0140] 产物16的分析结果如下：淡黄色固体，m.p.33-35℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H，CH3)，6.46(t，J＝1.8Hz，1H，CH)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.58(d，J＝
13
8.4Hz，2H，ArH)，7.72(s，1H，CH)，7.89-7.90(d，1H，CH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.17，137.61，136.65，130.33，127.09，119.57，107.71，21.34；HRMS calcd.for C10H10N2[M]+：158.0844；found：158.0843。
[0141] 实施例17 1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑的合成[0142] 以对硝基氯苯，咪唑作为原料，反应式如下：
[0139] [0143]
(1)将对硝基氯苯0.158g(1.0mmol)，咪唑0.069g(1.0mmol)，Cu(OAc)2·H2O 0.030g(0.15mmol)，2，2-联咪唑0.022g(0.15mmol)，碳酸铯0.652g(2mmol)，DMSO(2mL)加入带有活塞的反应管中，加热到80℃搅拌48小时进行反应。[0145] (2)TLC跟踪反应直至反应完全结束。反应结束后冷却至室温，加入水稀释，加入乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤和浓缩得到粗产物。
[0146] (3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物17(产率79％)。
[0144]
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CN 104447557 A[0147]
说 明 书
12/12页
1
产物17的分析结果如下：黄色固体；m.p.206-207℃；H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ7.29(s，1H，CH)，7.39(s，1H，CH)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，8.00(s，1H，CH)，8.40(d，
13
J＝9.0Hz，2H，ArH)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.25，142.01，135.44，131.80，125.86，121.10，117.71；HRMS calcd.for C9H7N3O2[M]+：189.0538；found：189.0539。[0148] 以上结合具体实施例描述了本发明的技术原理。这些描述只是为了解释本发明的
原理，而不能以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。基于此处的解释，本领域的技术人员不需要付出创造性的劳动即可联想到本发明的其它具体实施方式，这些方式都将落入本发明的保护范围之内。
14
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